许雯：2型糖尿病不同阶段胰岛素使用的时机与方法
中华医学会糖尿病学分会第二十二次全国学术会议于11月29日正式开幕，在11月30日的糖尿病治疗循证医学证据专题上，来自中山大学附属第三医院的许雯教授围绕2型糖尿病的胰岛素使用时机与方法进行了精彩报告。许雯教授
2型糖尿病是一种进展性疾病，其疾病特点决定治疗中需要及时起始胰岛素和不断调整治疗方案。不少研究也显示，新诊断2型糖尿病患者胰岛素短期强化治疗可带来良好获益，可改善患者胰岛功能，有些患者甚至可实现临床缓解糖尿病。随后，许雯教授分别从以下三类糖尿病患者胰岛素治疗进行了讨论。
一、新诊断的糖尿病患者
对于血糖较高的新诊断2型糖尿病患者及部分具有一定病程的2型糖尿病患者，采用胰岛素短期强化治疗可解除高糖毒性、明显修复β细胞功能，在部分新诊断患者诱导临床缓解期。研究发现，对血糖较高的新诊断2型糖尿病患者，基础胰岛素联合口服降糖药方案在β细胞修复及诱导临床缓解方面优于单用口服药；在控制血糖及血糖波动方面与持续皮下胰岛素输注相当，可考虑作为此类患者的选择。
国外指南建议对血糖高伴症状的新诊断的2型糖尿病患者启用胰岛素治疗。2017 CDS指南建议新诊断2型糖尿病患者（HbA1c≥9%或FPG＞11.1mmol/L）使用短期胰岛素强化治疗。根据患者情况，短期胰岛素强化治疗方案为基础+餐时胰岛素每日1~3次注射或预混胰岛素每日2~3次注射或持续皮下胰岛素输注（CSII）。
三种胰岛素治疗方案特点
短期胰岛素强化方案的局限性包括对患者的素质及教育要求较高，对设备或技术条件要求高（多需住院）、低血糖风险（预混制剂）。关于如何起始强化治疗方案并进行剂量调整，《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》提供了具体的指导，包括起始剂量、起始比例及剂量调整。
短期胰岛素强化方案适用于以下两阶段人群：（1）新诊断的2型糖尿病患者，当HbA1c＞9%或FPG＞11.1mmol/L，或伴有明显高血糖症状时可启用短期胰岛素强化治疗；（2）再就是已诊断2型糖尿病（具有一定病程），包括≥2种口服降糖药最大耐受剂量联合治疗3个月以上HbA1c＞9%者及已经使用基础胰岛素或每日2次预混胰岛素且经过充分剂量调整治疗3个月以上仍然血糖控制不佳（HbA1c＞7%）或反复发生低血糖者；（3）不推荐老年人、体质较差、低血糖风险高、预期寿命较短、伴有严重慢性并发症或伴发疾病的2型糖尿病患者。
患者住院期间优先推荐基础-餐时胰岛素注射治疗或胰岛素泵，该方案可很好地模拟生理性的胰岛素分泌，血糖安全性、快速恢复到稳定达标状态，缩短住院时间，患者治疗满意度高。
短期胰岛素强化治疗期间伴口服降糖药的使用：停用胰岛素促泌剂、可继续使用二甲双胍或α-糖苷酶抑制剂等口服降糖药、视患者个体情况决定是否停用噻唑烷二酮类药物。
二、具有一定病程的糖尿病患者
对于具有一定病程，一种口服降糖药不达标的患者可以起用基础胰岛素或1~2次预混胰岛素治疗，具体应根据患者HbA1c、餐后血糖增幅、生活习惯、β细胞功能、病程、口服药等考虑。启用胰岛素后应适时进行方案优化。研究显示，中国基础胰岛素治疗存在起始晚、起始剂量低、剂量调整不足等问题。
2017 CDS指南对一种口服降糖药控制不佳患者起始胰岛素的建议为：一种口服药疗效不佳后，基础胰岛素或预混胰岛素每日1~2次注射均可作为起始治疗的选择。
1.基础胰岛素方案
口服降糖药联合基础胰岛素临床方案的适用人群为：（1）血糖明显升高伴明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病患者；（2）1~2种口服降糖药（超重/肥胖患者1~3种口服药）规范治疗3个月以上血糖控制仍未达标的患者；（3）预混胰岛素治疗（＜50U/天）血糖控制不佳，或频繁发生低血糖，或对每日2次预混胰岛素注射依从性差者。
首先根据患者特点，个性化设定基础胰岛素起始剂量：
*口服药种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整。
随后，根据FPG水平调整基础胰岛素剂量：
医生调整剂量方案（以FPG目标6.1mmol/L为例）患者在医生指导下，根据空腹血糖值，每周调整2-6U基础胰岛素直至空腹血糖达标
患者自我调整剂量方案（以FPG目标6.1mmol/L为例）对于能够进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者，医生可指导其进行简易的自我胰岛素剂量调整，每3天调整2-3U直至空腹血糖达标。
基础胰岛素与不同口服降糖药联合方案的特点与注意事项如下总结：
基础胰岛素方案调整的时机：（1）治疗3个月如空腹血糖已达标但HbA1c或餐后血糖仍高于目标值；（2）基础胰岛素日剂量超过0.4~0.6U/kg；（3）基础胰岛素方案治疗后餐后血糖增幅（2h PPG-FPG）仍≥3mmol/L。
2.预混胰岛素方案
2017年中国2型糖尿病防治指南指出，基础胰岛素可进一步优化为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素方案。HbA1c水平和餐后血糖增幅是治疗方案调整的重要依据。
个体化起始胰岛素需考虑的临床相关因素
不同胰岛素治疗方案的选择*同时参考β细胞功能、病程和既往口服降糖药使用情况
根据患者特点合理选择起始预混胰岛素治疗方案。根据指南与共识，预混胰岛素每日2次方案是预混胰岛素的经典用法，是临床最常见、应用人群最广泛的起始用法。每日1次方案适用人群为：（1）经过生活方式控制和饮食运动调整且口服降糖药剂量充分优化3个月均无法使得血糖达标（HbA1c＜7%）；（2）血糖值不太高、病程短、β细胞功能尚可的患者；（3）不愿接受每日多次注射（≥2次/d）。
预混胰岛素类似物QD→BID给药方案调整方法：当剂量超过30U，将剂量等分在早餐前和晚餐前给药。研究终点时剂量分配比例接近，早餐前：晚餐前=1:1。
三、胰岛功能衰竭/合并中重度并发症的患者
对于胰岛功能衰竭/合并中重度并发症的患者需要胰岛素的完全替代。尽可能采用模拟生理胰岛素分泌模式的方式：基础-餐时胰岛素，预混胰岛素2~3次或CSII。胰岛素多次注射治疗≠对所有患者施行非常强化的血糖控制，达到非常低的目标值。一旦设定了个性化的血糖目标值，胰岛素多次治疗可以更为精细、灵活、安全的达到目标。
预混胰岛素（类似物）每日3次方案适用人群：（1）每日2次注射治疗FPG在4-6mmol/L，但HbA1c≥7%的患者；（2）新诊断2型糖尿病患者，HbA1c≥9%或空腹血糖＞11.1mmol/L；（3）每日2次注射疗效不佳或新诊断短期强化治疗。
预混胰岛素类似物QD→BID给药方案调整方法：将早餐前剂量分到早餐前和午餐前。研究终点时剂量分配比例接近，早餐前：午餐前：晚餐前=2:1:2。
总结
2型糖尿病患者随着β细胞功能的不断下降，最终多数患者需要补充外源性胰岛素。起始胰岛素治疗后，常需要根据患者病情和治疗需求及时调整胰岛素治疗方案，才能使血糖长期维持达标。
在转换治疗方案时，需综合考虑疗效、安全性、经济性和患者依从性等因素，制定符合治疗需求的个体化胰岛素方案。规范、及时调整胰岛素方案是保证2型糖尿病患者血糖长期平稳达标的关键之一。
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