筛查糖尿病肾病：尿白蛋白和尿微量白蛋白到底有啥区别？

花千骨

流行病学研究已经观察到空腹胰岛素水平与痴呆风险之间的关系，但几乎只关注胰岛素分布的高端，且主要考虑2型糖尿病(T2DM)的作用。然而，一项针对社区男性老年人长达5年以上的随访研究显示，空腹胰岛素水平与痴呆的风险呈U形关联，在胰岛素谱的两端风险比率(HRs)都有所提高。敏感性分析研究了反向因果关系，即临床前痴呆引起低胰岛素值，但与低胰岛素水平之间的关联仍然存在。

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在胰腺β细胞中产生的胰岛素通过受体介导的可饱和运输机制进入大脑，并且在生理条件下脑胰岛素水平与外周水平成比例。因此，基于大脑中高胰岛素血症和胰岛素缺乏的临床证据，血清胰岛素和痴呆之间的U形关联是合理的。有人指出，后者也可能是先前的外周高胰岛素血症和T2DM的结果。

近日，Neurology杂志发表了一项研究，旨在观察女性人群中空腹胰岛素和痴呆之间的关联，并随访34年之久。长时间观察可以降低反因果关系的风险，即空腹胰岛素水平受到临床前疾病的影响。重要的是，该研究考虑了先前已被证实用于预测这些女性痴呆的流行病学和发生糖尿病诊断的信息。使用相同的队列和随访信息，其目的是调查中年人群高、低空腹血清胰岛素水平是否可以预测痴呆以及这种关联如何与糖尿病合并症相关联的。

研究概述

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这是一项前瞻性研究。1968年该研究团队邀请了瑞典哥德堡地区年龄为38岁，46岁，50岁，54岁或60岁的1622例女性。共有1462名女性（90％）接受了邀请并参加了全面的身体和精神病检查，完成了有关教育，生活方式和病史的问卷调查。

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最终研究获得了1,212名非糖尿病女性的空腹血清胰岛素和血糖基线值，并在1974年、1980年、1992年和2000年进行了随访调查，其中仍在世者的参与率从1968年的91%下降到2000年的71%，随访34年。调整胰岛素，葡萄糖和其他协变量之后，通过Cox比例风险回归模型评估痴呆风险。在第二个模型中，检查糖尿病事件后进行评估。糖尿病被认为是第三个终点。

主要研究结果

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在34年的时间里，我们观察了142例痴呆病例。与中等三分位数组相比，低三分位数的胰岛素组表现出了更高的痴呆风险(HR2.34, 95% CI1.52-3.58)，而高三分位数胰岛素组则没有(HR 1.28, 95% CI 0.81-2.03)。这一关联也见于没有糖尿病合并症的痴呆中。相反，高而非低胰岛素水平可预测糖尿病发病(115例)(HR 1.70, 95% CI 1.08-2.68 vs HR 0.76, 95% CI 0.43-1.37)。

表1 调整胰岛素和葡萄糖后总体痴呆，糖尿病痴呆和糖尿病的HRs值

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为了研究空腹胰岛素和葡萄糖与痴呆亚型的关联，同时考虑到较少数量的事件，通过逐步选择描述教育，生活方式和BMI的变量的协变量，来进行胰岛素和葡萄糖三分位数的风险回归分析。对于血管性痴呆（VD），低胰岛素水平预测痴呆独立于糖尿病共病(表2)。VD额外的预测因子是BMI和吸烟，但BMI不是糖尿病VD审查的预测因子。通过低胰岛素预测阿尔茨海默病（AD），并且在检查糖尿病合并症后这种关联得到加强。其他协变量没有预测AD。当敏感性分析中排除了<20年随访的参与者时，描述胰岛素和葡萄糖代谢的变量与痴呆结果之间的关联得到加强（数据可从Dryad，表1，doi.org/10.5061/dryad.21v1r72获得）。

表2  痴呆亚型的HRs值

研究启示

在这项基于人群的研究中，对于基线时没有糖尿病的中年女性，最初空腹血清胰岛素较低的女性患痴呆的34年风险是中等胰岛素值女性的两倍多。这种关联与空腹血糖，BMI，教育和生活方式因素无关，并且当随访时间限制在≥20年时得到加强，驳斥了这一假设：低胰岛素是体重减轻的结果，常见于痴呆的前驱期。

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对于偶发性糖尿病，高与中等空腹胰岛素水平的风险最大，而低胰岛素的风险则为零。因此，34年随访基线时的低胰岛素值不能解释为由于临床前T2DM引起的胰岛素分泌减少的迹象。这一结论得到了观察结果的支持，即低HOMA胰岛素敏感性可预测糖尿病，但低HOMAβ细胞功能则没有。这些发现表明，低空腹胰岛素值与高胰岛素血症和T2DM不同，是痴呆的另一种途径。

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先前的一项关于老年男性5年的随访研究，结果显示空腹胰岛素和痴呆之间呈U形关联。本研究结果证实了在女性人群中存在一种非线性关联，即低胰岛素值的高风险并不是由临床前痴呆或胰岛素分泌受损引起的。这就提示痴呆的新途径，其与糖尿病的代谢途径不同。

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这项研究为痴呆的新途径提供了流行病学证据，其特点是空腹血清胰岛素低，且与高胰岛素血症或糖尿病的代谢途径不同。由于随访时间较长，并且通过比较胰岛素与不同痴呆和糖尿病终点之间的关系，发现识别胰岛素与不同机制的痴呆U形风险曲线的尾段是可能的。不同途径的区别可能解释了关于痴呆危险因素及其亚型的不一致的流行病学结果，并为预防提供了新的途径。