CARMELINA：DPP-4抑制剂利格列汀用于糖尿病治疗的研究结果公布

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根据日前在2018年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布的CARMELINA上市后研究结果，心血管疾病风险高危的2型糖尿病患者在标准治疗中添加二肽基肽酶4（DPP-4）抑制利格列汀对患者的心血管、肾衰竭或肾脏事件无影响，即使患者已经患有肾脏疾病。

CARMELINA（2型糖尿病患者利格列汀治疗的心血管和肾脏微血管结局研究）的主要研究结局为主要不良心血管事件，包括三个终点事件：心血管（CV）死亡、非致命性心肌梗死（MI）和非致命性卒中。结果显示安慰剂组与利格列汀治疗组无显著差异。另外两组参与者在预先设定的综合肾脏终点发生率上也无显著差异。不过，与安慰剂相比，利格列汀可显著减少微血管事件，这主要是由于蛋白尿进展的减少。

2013年公布的SAVOR-TIMI 53研究显示，DPP-4抑制剂沙格列汀与安慰剂相比在CV死亡、非致命性MI及非致命性缺血性卒中的复合终点影响上无显著差异。但沙格列汀却增加了参与者心衰住院风险，这一发现在当时出乎意料；相同时间EXAMINE试验公布的另一种DPP-4抑制剂阿格列汀研究结果同样显示，接受阿格列汀治疗的参与者有心衰风险增加的趋势。不过，该药物并没有增加CV事件复合终点事件的风险。这两项试验在心力衰竭方面的结果引起了大家对DPP-4抑制剂的关注。

+ Y% R  T( M9 Q& Q" @3 e* V. @不过后来公布的TECOS试验结果显示，西格列汀不增加心血管事件风险且不增加心力衰竭的风险。CARMELINA研究显示，利格列汀不增加动脉粥样硬化性心血管事件风险，并且对心力衰竭住院和肾脏结局具有中性影响。
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CARMELINA：糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏疾病影响
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CARMELINA（2型糖尿病患者利格列汀治疗的心血管和肾脏微血管结局研究）研究共纳入来自27个国家605个医学中心6991例伴有心血管危险因素的2型糖尿病患者，其中四分之三的参与者还患有慢性肾脏疾病（CKD）。这些参与者伴有大血管疾病（心肌梗死或晚期冠心病病史）和蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比≤30 mg/g）或伴有/不伴有蛋白尿的肾功能受损。参与者被随机分配到利格列汀5mg/天（n=3494）联合标准护理组或安慰剂（n=3485）联合标准护理组。

6 f+ {+ T  n; _4 s3 o( W3 G# t基线时参与者平均年龄为66岁，大约17%的参与者至少75岁。参与者糖尿病平均病程为15年，平均HbA1c水平约为8.0%。几乎所有（97%）的参与者在研究开始时服用至少一种降糖药物，其中超过一半服用二甲双胍，相同比例的参与者接受胰岛素治疗。大多数患者（70%）接受他汀类药物治疗，两组高达60%的参与者接受抗高血压药物治疗。

2 r1 T) P9 Y  y: B/ a9 ]只有19.9%的参与者蛋白尿正常，41.5%的参与者有微量白蛋白尿和38.5%的参与者有大量蛋白尿。大多数（62.3%）参与者为3-5期CKD。总体CKD患病率为74%，57%的参与者患有CV疾病，33%的参与者同时患有CV疾病和CKD。

5 R* w. @+ c5 A. h  M  D# I* l血糖水平影响

参与者接受治疗的中位时间为1.9年。利格列汀组中有23.9%的参与者过早停止了研究药物，安慰剂组为27.4%。利格列汀组与安慰剂组相比，参与者HbA1c水平降低较小但显著，总体而言平均降低0.36%（P＜0.0001）。利格列汀同样与基线后加用新的降糖治疗率显著降低相关。
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随访期间，两组参与者体重和血压无显著差异。随时间推移，两组之间也无显著变化。

" t/ [& q0 U# M0 K. k$ G心衰及蛋白尿影响

3 _( n: J' y" {随访期间共发生854例主要不良心血管事件（MACE），其中非致命性心肌梗死占33.5%，非致命性卒中占14.3%，CV死亡占52.2%。
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9 p& |8 n$ E3 K1 O% h7 U/ m4 Q( M在首次发生MACE的时间上，利格列汀治疗组和安慰剂组之间无显著差异，两组危险比为1.02（非劣性P=0.0002，优越性P=0.7398）。其他类型的敏感性分析研究结果同样成立。

- V( C0 p& ~6 r! k3 Y5 i9 X( [利格列汀治疗组和安慰剂组在三终点MACE联合不稳定性心绞痛住院率、全因死亡率、CV死亡率和非CV死亡率方面也无显著差异。另外，两组在首次心衰住院发生时间上也无显著差异（HR，0.90；95% CI，0.74-1.08；优越性P=0.2635 ）。
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7 V4 l. h0 G+ L+ e9 Y" v  Y6 k: H" G在肾脏和微血管结局上，利格列汀治疗组相较于安慰剂组参与者蛋白尿进展显著减少（HR，0.86；P=0.0034）。进一步分析表明，该结果受基线时伴有微量白蛋白尿患者进展为大量白蛋白尿显著减少的影响。

此外，利格列汀治疗组与安慰剂组在复合肾脏终点事件发生率上没有显著差异。当对患者按基线特征进行分层时，情况仍然如此。