痛性糖尿病周围神经病变诊疗进展

冷江水

患者男性，64 岁，既往有 2 型糖尿病病史 9 年，因血糖控制欠佳来糖尿病门诊就诊。过去 5 年期间，患者糖化血红蛋白水平一直维持在 8—9.2%，目前使用格列齐特联合二甲双胍控制血糖。患者还分别使用辛伐他汀和依那普利治疗脂质异常和高血压，每天服用 75mg 阿司匹林进行心血管疾病一级预防。

患者诉双下肢烧灼样疼痛六个月，伴双足刺痛感，夜间加重，行走或足部浸入水中可缓解。患者认为这个症状可能与其下肢循环差有关，而且，担心可能需要截肢。双侧膝关节 128Hz 音叉振动觉检查阴性，双足跖面 10g 尼龙丝压力觉检查阴性。但是，患者双足可触及明显足背动脉搏动。

问题：

1. 患者诊断是什么？

2. 这例患者该如何治疗？

3. 患者预后如何？

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冷江水

回答：1. 患者诊断是什么？

患者诊断为痛性糖尿病周围神经病变，疼痛症状是因正常痛觉信号系统受损或功能紊乱引起。由于大多数患者没有意识到这些症状与糖尿病有关，因此，医师应常规检查糖尿病患者是否伴有这些症状。

糖尿病周围神经病变定义为，排除其他原因后，糖尿病患者存在周围神经功能紊乱的症状体征。糖尿病患者中周围神经病变患病率在 30%—50% 左右，因此，所有糖尿病患者每年都应筛查是否存在这个并发症。

痛性糖尿病周围神经病变是一种常见的神经病理性疼痛，而神经病理性疼痛通常是因正常痛觉信号系统受损或功能紊乱引起。大约 40—50% 糖尿病周围神经病变患者有疼痛症状，而那些重度糖尿病周围神经病变患者出现神经病理性疼痛的可能性更大。但是，12.5% 痛性糖尿病周围神经病变患者从未向医生汇报神经病理性疼痛症状，且 39% 患者从未接受过治疗。因此，尽管很常见，但痛性糖尿病周围神经病变一直未能被充分诊断和治疗。

关于痛性糖尿病周围神经病变的自然病程，一些研究提示，随着时间流逝，痛性糖尿病周围神经病变症状保持稳定或进一步恶化，但是，也有研究称，患者疼痛症状会随着感觉缺失的加重而缓解。

糖尿病患者的疼痛症状可表现为多种多样，例如：

1. 双侧烧灼样疼痛、闪痛或电击痛；

2. 针刺感或刺痛；

3. 行走痛，常描述为“赤脚走在热沙上”；

4. 肌肉痉挛；

5. 触碰床单后引起疼痛。

6. 轻微刺激就可引起重度疼痛，常从足趾开始，随后双侧对称性扩展，呈套袜状分布并逐渐影响到足部和下肢

痛性糖尿病周围神经病变症状常于夜间加重，导致患者无法入睡。疼痛症状偶尔也可累及双手，指尖常最先受累。

神经病理性疼痛对患者来说有时是严重、绝望和无能为力的，严重影响患者生活质量。障碍性症状可严重影响患者每日活动和睡眠，甚至也可导致抑郁。另一方面，抑郁可进一步加重神经病理性疼痛。

需要强调的是，出现神经病理性疼痛症状意味着患者保护性感觉功能异常。一些重度神经病理性疼痛患者伴有严重的感觉缺失。

糖尿病周围神经病变的诊断主要基于临床检查。神经系统常规检查包括足部痛觉、轻触觉敏感性、压力觉、以及振动觉检查。应进行踝反射检查，重度神经病变患者可能会出现踝反射减弱或消失。如果感觉缺失严重，患者可能会出现位置觉受损。

血管检查应包括间歇性跛行、股动脉杂音听诊、胫后动脉和足背动脉触诊。进行踝肱压力指数测定，并检查患者有无外周慢性缺血性病变。

同时，在诊断糖尿病周围神经病变之前，应排除其他神经病变常见的病因，例如维生素 B 缺乏症、过度饮酒、甲状腺功能减退症、尿毒症、药物、浆细胞病、以及其他肿瘤、炎症性疾病和遗传性疾病。同时，其他可能导致下肢疼痛的疾病，例如外周缺血性疾病、静脉曲张、腰椎间盘突出、椎管狭窄、以及其他肌肉骨骼疾病，例如关节炎等都应被排除。

此外，长期使用二甲双胍可能会导致维生素 B12 缺乏，这也可能是周围神经病变发生或加重的医源性病因。因此，推荐患者在起始二甲双胍治疗前，以及二甲双胍治疗后每隔 1 到 2 年，测量血清维生素 B12 水平。

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2．这例患者该如何治疗？

痛性糖尿病周围神经病变的治疗包括优化血糖控制、止痛药和心理支持治疗。临床指南推荐将三环类抗抑郁药、5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀，文法拉辛）、以及抗惊厥药（加巴喷丁，普瑞巴林）作为一线治疗药物。

美国糖尿病协会建议，痛性糖尿病周围神经病变的糖化血红蛋白控制在 7% 以下，甚至对于治疗期间无低血糖病史及其他不良反应的患者，糖化血红蛋白可控制在 6.5% 以下。而对于老年患者，以及既往有严重低血糖病史的患者，建议糖化血红蛋白控制目标可适当放宽。良好的血糖控制可预防 1 型糖尿病患者神经病变发生，并能延缓神经病变进展，但在 2 型糖尿病患者中，这方面的证据不足。此外，通过良好的血糖控制和减少血糖波动可改善患者疼痛症状。

过去几十年期间，科研工作者一直致力于针对糖尿病周围神经病变潜在发病机制开发药物。然而，迄今为止，仍无一种药物被证明可安全有效的治疗糖尿病周围神经病变，也无任何一种药物被批准上市。虽然有随机对照试验评估抗氧化剂 a- 硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的有效性和安全性，但证据不足，因此，这个药也未被批准用于糖尿病周围神经病变或疼痛症状的治疗。但是，在欧洲，这个药常被超适应症用于糖尿病周围神经病变治疗。

对于糖尿病周围神经病变疼痛症状的治疗，三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪和去甲替林）、5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀，文法拉辛）、抗惊厥药（加巴喷丁，普瑞巴林）、以及阿片类药物已被证明可有效缓解患者疼痛症状。但是，目前仅有度洛西汀和普瑞巴林被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗糖尿病周围神经病变疼痛症状。

尽管有多种药物可被用于治疗痛性糖尿病周围神经病变，但是，医师应告知患者，没有一种药物被证明可 100% 缓解疼痛症状，而且，这些药物的不良反应较多，很多患者无法耐受。

三环类抗抑郁药被作为痛性糖尿病周围神经病变治疗的一线药物已有多年。三环类抗抑郁药可通过阻断 5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，以及阻断钠通道和钙通道发挥作用。

阿米替林用于治疗痛性糖尿病周围神经病变的起始剂量为 25mg/ 天，后逐渐增加剂量以达有效剂量或患者最大耐受剂量（建议每天不超过 75mg）。为了减少不良反应，可以建议患者晚上或睡前服用。大剂量阿米替林可导致心源性猝死风险增加，对于既往有心血管疾病病史和年龄超过 65 岁的患者应谨慎使用。如果阿米替林有效，但患者无法耐受，可考虑丙咪嗪和去甲替林，起始剂量为 25mg/ 天，按需逐渐增加至 75-100mg/ 天。

三环类抗抑郁药常见不良反应为嗜睡、体重增加、以及副交感神经抑制症状，如口干、瞳孔散大、直立性低血压、心率增快、尿潴留和便秘。这类药物禁用于癫痫和眼内压升高的患者。此外，病情不稳定和有跌倒病史的患者也不应使用此类药物。与治疗抑郁症所需剂量相比，缓解疼痛症状所需的三环类抗抑郁药剂量较小。多项随机对照试验结果表明，与安慰剂相比，三环类抗抑郁药可显著缓解糖尿病周围神经病变的疼痛症状。

对于 5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，推荐度洛西汀起始剂量为 60mg/ 天，餐时服用，逐渐增加剂量至有效剂量或患者最大耐受剂量（不超过 120mg/ 天）。度洛西汀常见不良反应为恶心、嗜睡、头晕、食欲下降和便秘。有报道称使用度洛西汀可导致血压轻度升高，因此，高血压患者应慎重使用。此外，肝肾功能不全患者也应谨慎使用度洛西汀。

文法拉辛在痛性糖尿病周围神经病变治疗中的经验不如度洛西汀那么丰富。有研究表明，大剂量文法拉辛治疗痛性糖尿病周围神经病变的疗效与标准计量度洛西汀和三环类抗抑郁药相似。文法拉辛常见不良反应为恶心和嗜睡。有报道称，文法拉辛可导致血压升高和心律异常，推荐对文法拉辛使用者进行常规心律监测。

抗惊厥药普瑞巴林和加巴喷丁可与钙通道α2δ亚单位结合，抑制兴奋性神经元释放神经递质。普瑞巴林推荐起始剂量为 150mg/ 天，逐渐增加剂量至有效剂量或患者最大耐受剂量（不超过 600mg/ 天）。加巴喷丁推荐起始剂量为 900mg/ 天，可逐渐增加剂量至 3600mg/ 天。其中，普瑞巴林治疗痛性糖尿病周围神经病变的证据比较充分，单一给药方案，线性药物代谢动力学，且不需要长期剂量调整，成本效益比也优于加巴喷丁。

普瑞巴林和加巴喷丁治疗常见不良反应为嗜睡、头晕、外周水肿、头痛和体重增加。为了减轻这些不良反应的严重程度，初始给予患者一个相对较小的剂量，然后再逐渐增加至维持剂量。

多项随机对照试验结果表明，阿片类药物曲马多、羟考酮、吗啡和右美沙芬可有效缓解神经病理性疼痛。曲马多是一种弱阿片类药物，也是轻度抑制 5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，，在一些难治性病例中可以考虑使用。曲马多起始剂量为 200mg/ 天，分剂量使用，需要时可逐渐增加剂量至有效剂量或患者最大耐受剂量（不超过 400mg/ 天）。曲马多常见不良反应包括便秘、恶心和头晕。

由于羟考酮、吗啡和右美沙芬可能会导致成瘾，因此，不推荐非专业人员使用。这类药物常见不良反应为便秘、恶心、呕吐、支气管痉挛和情绪变化。此外，这类药物的药效会随着时间的推移而逐渐下降，而且这类药物也可引起新的疼痛症状，如搏动性头痛。

对于局限性神经痛患者，5% 利多卡因贴剂或乳膏在足部最痛区域局部使用也可有效缓解疼痛。足部皮肤使用辣椒素乳膏，每天四次，也可减轻疼痛强度，特别是对那些局部不适的患者。但有很多患者无法耐受辣椒素的不良反应，包括接触温水或环境温度升高时局部有灼热感。硝酸异山梨酯喷雾剂局部使用也可有效减轻疼痛。

有一些痛性糖尿病周围神经病变患者使用传统药物治疗无法缓解疼痛。对于疼痛症状严重，且药物治疗无效的患者，脊髓电刺激治疗或可缓解患者症状。但是，这种治疗方法还未经过验证，缺少这方面的长期随访资料，而且，其成本效益也不清楚。此外，针灸也用于缓解一些顽固性疼痛患者的症状。

美国神经病学学会推荐普瑞巴林作为痛性糖尿病周围神经病变的一线治疗药物。而阿米替林、度洛西汀、文法拉辛、加巴喷丁、阿片类药物和局部使用辣椒素则被归类为治疗疼痛症状可能会有效的方案。

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糖尿病神经病变国际共识小组推荐三种药物作为痛性神经病变起始治疗选择——三环类抗抑郁药、度洛西汀和抗惊厥药。当一线药物单药治疗无效时，糖尿病神经病变国际共识小组推荐一线治疗药物联合使用；假如仍不能充分控制疼痛症状，建议加用阿片类药物，如曲马多和羟考酮。

欧洲神经科学协会联盟推荐三环类抗抑郁药、5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁和普瑞巴林作为痛性糖尿病周围神经病变的一线治疗药物，而曲马多和阿片类药物则作为二线治疗药物使用。

尽管进行了大量的研究，但是，痛性糖尿病周围神经病变的发病机制仍不清楚。临床医师应了解指南的优势和局限性，并根据患者具体情况制定合适的治疗方案。合并症、当前用药情况、生活方式、心理健康问题、以及药物不良反应等因素都应考虑到治疗方案中。例如，青光眼、心血管疾病、癫痫和直立性低血压患者应避免使用三环类抗抑郁药；肝功能不全患者应避免使用度洛西汀；但对于抑郁症患者，三环类抗抑郁药和度洛西汀则是很好的治疗选择。肥胖患者应避免使用普瑞巴林，但对于失眠症和焦虑症患者，普瑞巴林则比其他药物有优势。抑郁症患者和有药物滥用病史的患者应避免使用阿片类药物。

痛性糖尿病周围神经病变的治疗模式

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3. 患者预后如何？

糖尿病周围神经病变是糖尿病患者足部溃疡形成的主要危险因素之一，超过 80% 足溃疡患者合并糖尿病周围神经病变。足部溃疡的形成包含多种病理生理机制，如糖尿病周围神经病变、外周动脉疾病、足部畸形、关节活动受限和足底压力增加。此外，不论是痛性，还是无痛性糖尿病周围神经病变，都是夏科氏神经骨关节病（夏科氏足）的主要病因。夏科氏足可影响足部骨骼和关节，特征性病变为病理性骨折、关节脱位和畸形。

因此，所有糖尿病和周围神经病变患者都应评估足部溃疡危险因素，如血糖控制差、外周血管疾病、既往足部溃疡或截肢病史、以及足部畸形，并给予相应治疗。对于足部溃疡高危患者，给予预防措施，患者教育可降低高危患者的截肢率。

患者结局

通过鼓励患者改善血糖控制，在格列齐特和二甲双胍治疗基础上，加用睡前注射基础胰岛素；在告知度洛西汀潜在不良反应的前提下，给予患者每天 60mg 度洛西汀；同时，教育患者如何进行足部护理。6 周后，患者来院复诊时，症状显著改善，且血糖控制良好。

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