糖尿病的发病机制

墙上练太极 · 发表于 2017-12-25 21:43:51

一、I型糖尿病发病机理制I型糖尿病是在一定的遗传易患性基础上，由环境因素启动的对胰岛B细胞的自身免疫破坏过程，最终引起胰岛细胞完全破坏，胰岛素分泌缺乏，从而出现血糖升高。患者必须依赖胰岛素治疗维持生命。1型糖尿病的发病与遗传因素、环境因素和自身免疫等有关。
1. 遗传因素
（1）家族研究：I型糖尿病具有明显的家族聚集现象。研究表明，I型糖尿病患者的兄弟姐妹糖尿病发病年龄提早，年轻时I型糖尿病发病较以往呈3～4倍增加。家族糖尿病流行病学研究的另一方面是分析父母糖尿病状态和其后代的关系，发现父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著。
（2）孪生子研究：孪生子研究表明1型糖尿病同卵双生发病的一致率为35%～50%，异卵双生发病的一致率为11%。
（3）基因研究：迄今为止发现了与1型糖尿病发病有关的基因位点已经超过20个，其中HLA基因为主效应基因，其余皆为次效应基因。没有单一基因可直接导致1型糖尿病，I型糖尿病是多基因、多因素的共同作用结果。

2. 环境因素
目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索。如腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、心肌炎病毒等可以引起胰岛炎症，诱发糖尿病。苯异噻二嗪、噻唑利尿酮、四氧嘧啶、链脲霉素（链佐星）、喷他脒、等均为B细胞毒性物质，可以破坏胰岛B细胞，使胰岛素分泌缺乏，出现1型糖尿病。病毒感染致I型糖尿病的可能机制有，病毒进入胰岛，直接迅速破坏B细胞；病毒长期滞留，使细胞生长速度减慢、寿命缩短；病毒抗原在B细胞表面表达，引发自身免疫应答，B细胞遭受自身免疫破坏等。有报道以牛奶喂养的婴儿以后发生I型糖尿病的风险性高，有人认为牛奶与胰岛细胞表面某些抗原相似有关。“分子模拟机制”认为，当抗原决定簇相似而又不完全相同时，能诱发交叉免疫反应，破坏免疫耐受性，激发自身免疫反应。甚至产生自身免疫性疾病，牛奶蛋白可能具有抗原挑战性，引发自身免疫反应使胰岛B细胞受损害而致病。
3. 免疫损害
   研究发现I型糖尿病的胰岛出现炎性细胞浸润，称为胰岛炎，为I型糖尿病胰岛病理改变的特征之一。表现为胰岛周围淋巴细胞和单核细胞浸润，另外可表现为胰岛萎缩和细胞空泡变性。病程短于1年的死亡病例为50%～70%有胰岛炎。这些结果提示1型糖尿病的发病可能有免疫因素的参与。
4. B细胞凋亡
正常胰岛有巨大的储备能力，只有胰岛细胞破坏耗竭80%～90%，临床才会出现糖尿病症状。B细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用，CD80＋细胞毒性T淋巴细胞直接识别B细胞表达的Ⅰ类HLA分子，杀伤B细胞。CD4＋辅助性T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈抗原，释放INFγ、TNF(等细胞因子，间接杀伤B细胞。所以1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。其他。如精神应激、不良生活方式等均与1型糖尿病的发病有关。
二、II型糖尿病发病机制
胰岛B细胞分泌胰岛素不足及组织对胰岛素不敏感（胰岛素抵抗）而致血糖增高是2型糖尿病的发病机制。遗传和环境因素的相互作用促进了胰岛B细胞分泌胰岛素不足和胰岛素抵抗（图3-1）。

1. 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要是指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性下降、反应性降低。例如在正常人群中，循环浓度的胰岛素能有效地抑制肝糖产生，但在胰岛素抵抗患者中，该循环浓度的胰岛素则不能发挥此作用。胰岛素抵抗可表现在不同水平。组织器官水平的胰岛素抵抗主要是胰岛素作用的靶组织，如骨骼肌、脂肪、肝、血管内皮等对胰岛素的反应性降低，骨骼肌对葡萄糖的摄取、利用下降，脂肪的分解作用大于合成作用致酮体生产增加，肝糖异生作用增强、葡萄糖的分解增加，血管内皮的氧化亚氮生成减少等。2型糖尿病患者早期可有胰岛素水平的增加，尤其肥胖的2型糖尿病患者。因为有胰岛素抵抗，故胰岛B细胞分泌更多的胰岛素代偿其作用的不足。影响胰岛素抵抗的因素有肥胖、摄食过多、体力活动过少、高血糖等。胰岛素抵抗存在于整个机体，在2型糖尿病患者骨骼肌、脂肪细胞和肝特别明显。胰岛素抵抗可以受遗传性和获得性因素的影响。胰岛素基因、胰岛素受体、葡萄糖转运因子、信号蛋白等的基因突变引起的变异为遗传性的，尚有大量未经确认的遗传因素。而运动较少、饮食过量、老龄化、某些药物的使用、高血糖、非酯化脂肪酸等均可引起胰岛素抵抗，这些因素为获得性的。胰淀素与胰岛素抵抗：胰淀素是胰岛B细胞分泌的一种37个氨基酸的多肽，在体内有糖基化和非糖基化胰淀素两种形式存在。胰淀素可调节胰淀素分泌，降低胰岛素敏感性。研究表明，胰淀素可能通过升高非酯化脂肪酸，改变磷蛋白的磷酸化位点，以及降低胰岛素受体激酶活性等多种途径诱导胰岛素抵抗的发生。高血糖与胰岛素抵抗：高血糖也可引起胰岛素抵抗，高血糖本身也可以损伤胰岛素介导的葡萄糖转运功能，即胰岛素抵抗可以是葡萄糖毒性的结果。
2. 胰岛B细胞缺陷
胰岛B细胞缺陷主要表现在两个方面。胰岛B细胞缺陷首先表现为个体对血糖的变化不能做出灵敏的分泌反应。正常人在进餐后胰岛素快速分泌达到高峰，使进餐后血糖不至于升得太高，这种胰岛素随进餐而迅速分泌现象称为急性胰岛素应答（AIR）。AIR为维持正常血糖平衡所必需，也是正常肝内胰岛素化的必需步骤，降低肝糖输出、抑制脂肪分解。胰岛素第一时相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素水平升高。II型糖尿病患者常常存在胰岛素第一时相反应减弱或消失，第二时相分泌延缓。在病程的早期表现胰岛素分泌相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足。后期阶段为胰岛素分泌的绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态。其次是胰岛B细胞缺陷还表现在B细胞数量减少。研究发现，肥胖的2型糖尿病患者B细胞数量较血糖正常的肥胖人群减少了40%和63%，非肥胖的II型糖尿病患者B细胞数量较肥胖的正常人减少41%。通过尸检还发现，肥胖和非肥胖2型糖尿病患者的B细胞凋亡分别增加了3倍和10倍，而胰岛新生和B细胞复制没有增加。长期的高血糖对胰岛B细胞起抑制作用，而血糖控制正常以后，可使胰岛B细胞分泌功能部分好转。胰岛B细胞分泌功能与通过葡萄糖激酶的糖代谢有关。II型糖尿病患者随血糖浓度升高，葡萄糖刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的阈值或称调节点也增加。葡萄糖转运蛋白2基因表达减少，可解释B细胞快速胰岛素分泌减少的原因。长期高血糖可使B细胞提早衰竭凋亡，用各种方法纠正高血糖是保存残余B细胞的重要措施。
3. 遗传因素
（1）孪生子研究：有人研究了美国250对单卵双生和264对双卵双生的白人退役军人，他们年龄52～64岁，单卵孪生儿中II型糖尿病发生的一致率为41%，双卵孪生儿中II型糖尿病发生一致性为55%，而双卵孪生儿2型糖尿病发生一致率为仅15%。
（2）家族研究：II型糖尿病有明显的家族发病倾向，糖尿病患者中25%～50%有家族史，而非糖尿病者中低于15%。II型糖尿病家系存在母系遗传效应，II型糖尿病的遗传存在明显的母系效应，即先证者的母亲为糖尿病者显著多于父亲，先证者女性多于男性；糖尿病母亲对子代代谢影响显著大于糖尿病父亲对子代代谢的影响。
4. 环境因素
II型糖尿病患病率的增高与工业化、电脑化、劳动强度减低、生活水平提高及平均寿命增加有关，今后还会有所增加。环境因素在II型糖尿病发病中所起的作用也不容忽视。进食过多，尤其是高脂肪、高蛋白和甜食、高热量食品等、肥胖、坐着工作等均可促进糖尿病的发生。
三、糖尿病物质代谢紊乱的生化机制
   糖尿病患者不仅糖代谢紊乱，而且脂肪代谢、蛋白质代谢、水和无机盐代谢、酸碱平衡等均发生紊乱。
1. 糖代谢紊乱
   胰岛素缺乏，导致葡萄糖进入肝脏、肌肉和脂肪细胞的速率减慢，磷酸化作用降低，氧化分解减弱，糖异生作用增强。研究发现，糖异生作用增强是导致糖尿病患者空腹血糖增高的主要原因，而糖异生作用增强不仅是由于胰岛素的缺乏，而且更主要的是胰高血糖素作用的结果。因此给糖尿病患者生长素抑制激素来抑制胰高血糖素的分泌，不失为一种有益的辅助疗法。由于葡萄糖氧化供能不足，细胞缺乏能量，反射性地引起饥饿感而使患者多食；血糖升高引起血浆渗透压升高，反射性地引起患者口渴感而使患者多饮；血糖浓度升高超过肾糖阈，葡萄糖从肾排出，引起溶质性利尿，患者表现为多尿；患者水分的丢失，加上脂肪、蛋白质分解的增强，导致体重的减少。高血糖如伴有肾功能下降，葡萄糖从肾排泄障碍，会导致血糖极度升高。血浆高渗可引起脑细胞脱水，产生记忆力减退、烦躁、谵妄、甚至昏迷等一系列精神症状。
2. 脂类代谢紊乱
   脂肪动员的加速，使得脂肪组织中的三酰甘油大量水解为脂肪酸和甘油，进入肝代谢。在肝内，脂肪酸和甘油重新合成三酰甘油，与载脂蛋白、胆固醇和磷脂合成乳糜微粒和极低密度脂蛋白入血，使血浆三酰甘油增高；由于脂蛋白脂肪酶活力下降，三酰甘油清除障碍，导致血浆极低密度脂蛋白升高，引起动脉粥样硬化。如果肝合成三酰甘油过多，向肝外转移的速度跟不上，还可导致脂肪肝。大量脂肪酸入肝，经氧化分解生成大量乙酰辅酶A。由于三羧酸循环的关键酶活性受抑，乙酰辅酶A氧化分解速率降低，转而合成酮体。研究发现，糖尿病时肝细胞线粒体肉毒碱脂酰转移酶活性升高，将大量脂酰辅酶A转运至线粒体基质进行β氧化。线粒体基质脂酰辅酶A的升高抑制了柠檬酸合成酶和乙酰辅酶A羟化酶，使乙酰辅酶A进入三羧酸循环和合成脂肪酸的量减少；胰岛素水平的降低可使脂肪酸合成酶系的活性下降，使乙酰辅酶A合成脂肪酸的量进一步减少。以上原因，都促进乙酰辅酶A合成酮体。糖尿病时，不仅肝合成酮体增多，而且肝外组织酮体利用率下降，其原因显然是线粒体脂酰辅酶A的增高抑制了柠檬酸合成酶的活性，使三羧酸循环减弱。酮体中的乙酰乙酸和β羟丁酸在血浆中增多，可导致酮症酸中毒；血中丙酮增高到一定程度，经肺呼出后，使糖尿病患者的呼出气带有一种烂苹果味，有利于病情的观察。
  3. 蛋白质代谢紊乱
   胰岛素缺乏，可使氨基酸进入细胞减少，氨基酸活化下降，基因转录和翻译抑制，使蛋白质合成减少。还可使溶酶体的稳定性降低，组织蛋白酶释放加速，使蛋白质水解增强。蛋白质的减少除使体重减轻外，由于免疫球蛋白的减少，再加之组织液糖含量增高，有利于细菌的繁殖，这也是糖尿病人易患多发性疖肿的原因。蛋白质糖基化反应增强。由于血浆葡萄糖浓度持续增高，使蛋白质发生糖基化反应。首先葡萄糖与蛋白质的游离氨基结合，形成大分子糖化蛋白聚合物，在组织中不断积聚。胶原蛋白糖基化生成糖基化胶原蛋白，糖基化胶原蛋白进一步交联、聚合，形成大分子聚合物，引起大、小血管基底膜硬化，导致心肌病变、动脉硬化和神经病变。晶状体蛋白糖基化后，吸水作用加强，使晶状体浑浊、肿胀，导致白内障的发生。血红蛋白糖基化生成糖化血红蛋白，糖化血红蛋白携氧能力下降，使组织缺氧。血小板蛋白质糖基化，可使血小板凝聚力增强，促进血管内凝血，导致血栓形成。脂蛋白分子中的载脂蛋白糖基化后，脂蛋白在血浆中的降解和清除速率减慢，使脂蛋白中的胆固醇容易在血管内膜沉积，形成动脉粥样硬化斑块。血浆纤溶酶糖基化后活性减弱，纤维蛋白溶解减慢，血浆抗凝血酶糖基化后活性降低，抗凝血作用减弱，以上原因使得血液凝固趋势增强，是导致糖尿病易发血栓的重要原因。醛糖还原酶酶蛋白糖基化后活性增强，使葡萄糖还原为山梨醇的速率加快。体内物质氧化分解时会生成过氧化氢和自由基，最常见的是氧自由基。过氧化氢由过氧化氢酶和过氧化物酶清除，氧自由基由超氧化物歧化酶清除。当血糖过多时，可以使上述酶的酶蛋白糖基化，催化活性降低，过氧化氢和氧自由基清除减慢。过氧化氢和氧自由基具有强烈氧化作用，损伤组织。蛋白质糖基化作用的加强被认为是导致糖尿病慢性并发症的主要因素。
    4. 山梨醇途径增强
   在许多组织细胞中发现山梨醇代谢途径：在醛糖还原酶催化下，由NADPH提供氢原子，葡萄糖被还原为山梨醇。山梨醇进一步在山梨醇脱氢酶催化下脱氢，生成果糖。糖尿病患者血糖升高，进入脑细胞的葡萄糖增多，转化为大量的山梨醇或果糖。山梨醇或果糖生成后，不易逸出脑细胞，使脑细胞胞质高渗。如果此时给患者输入大量水分或使血糖浓度急骤下降，可使细胞外液水分迅速向细胞内转移，有发生脑水肿的危险。神经纤维内的山梨醇或果糖含量增多，可引起胞浆质高渗，从周围组织间液吸水引起髓鞘损伤，导致周围神经炎。进入眼睛晶状体的葡萄糖增多，转化为山梨醇或果糖增多，导致晶状体高渗，从周围组织吸水，使晶体肿胀，纤维液晶断裂，出现空泡，透明蛋白质变性沉淀，引起白内障。
   5. 组织肌醇排除增加
   在体内肌醇可以转化为多磷酸肌醇，后者是神经髓鞘、肾小管、视网膜色素细胞等组织的重要组成成分；三磷酸肌醇还是细胞信号转导的第二信使之一。糖尿病时，组织肌醇排除增多，导致神经传导障碍、肾和视网膜病变。
   6. 酸碱平衡紊乱和水、无机盐代谢紊乱
   由于糖代谢障碍引起脂肪动员的加速，使得脂肪酸氧化分解生成大量的乙酰辅酶A；由于三羧酸循环受阻，更加重了乙酰辅酶A的堆积。大量的乙酰辅酶A转而合成酮体，导致酮症酸中毒。糖尿病患者由于血浆葡萄糖和酮体浓度的增高，引起渗透性利尿，导致脱水；由于酸中毒可引起患者呕吐，也可导致脱水。渗透性利尿使得电解质随尿排除增多，导致钠、钾、氯、磷酸根等离子大量丢失。酸中毒使细胞内钾离子外移，经肾小管排泄，导致组织缺钾。由于此时水的丢失往往多于电解质的丢失，血液浓缩，所以纠正脱水和酸中毒之前血钾浓度可表现为正常或偏高。但是随着胰岛素的应用和脱水及酸碱平衡紊乱的纠正，血浆钾离子进入细胞加快，血钾浓度迅速降低，可引起心律失常，严重时可引起心跳骤停，应予警惕（图3-2）。

图3-2 糖尿病的主要代谢改变及其与症状的关系

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