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发表于 2018-3-12 19:25:58
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胰岛素的类型
7 N( A! j6 L, @, }% G临床常用的胰岛素制剂,可按来源、有效作用时间来划分为以下。
$ g, b+ s- N' T2 a$ n/ G2 T4 q一、按来源分类* w- D9 {+ i' T, Q: \( N+ q
胰岛素按其生产来源分:动物胰岛素,部分合成人胰岛素、DNA重组生物合成人胰岛素3大类。
, ~4 B0 H5 n3 Q1. 动物胰岛素
& g3 M' m; a! | N- ^4 z6 P 从猪或牛胰腺浸出物提取,早先将这种浸出物加氯化锌形成结晶沉淀物,经多次重结晶得到纯度较高的胰岛素制剂,起初为酸性(pH2.5~3.5)溶液,以后改进为稳定的中性(pH7.0~7.8)溶液,这就是所谓“传统胰岛素”。这种胰岛素含杂质较高,胰岛素原含量>1万ppm,易引起过敏反应,90%的用药者可产生抗胰岛素抗体。用色谱法可纯化这种结晶胰岛素,得到高纯度胰岛素,其中单峰胰岛素纯度达98%,胰岛素原<50ppm,单组分胰岛素纯度达99%,胰岛素原<1ppm,使其免疫原性大为降低。5 |. M# H8 D1 w- m' e
2. 部分合成人胰岛素
1 m$ q. ]% S! V1 d! g" C1 Q猪胰岛素与人胰岛素相差一个氨基酸,将猪胰岛素B链30位丙氨酸切去换上苏氨酸,即得到与人胰岛素氨基酸一致的部分合成人胰岛素。
0 z8 T4 E( G$ C3 D3. DNA重组生物合成人胰岛素(简称人胰岛素)
- p, h7 d! h! N' }. J. I, U4 @: S1 L 利用DNA重组技术将人胰岛素基因片段插入大肠埃希菌或酵母菌的细胞核或质粒中,在特定催化剂或操纵子的控制下表达出重组后的基因产物。人工生物合成人胰岛素目前有3种途径:一是先分别合成胰岛素A链和B链,然后加二硫链连接成胰岛素分子。二是先合成胰岛素原,然后再采用酶切技术分解为胰岛素分子,经纯化得到人胰岛素,合成的人胰岛素其氨基酸构成、理化性质与生理作用均与天然人胰岛素相同。目前有此特性生物合成的人胰岛素为美国Lilly公司生产的优泌林(Humalin)系列和丹麦Novo-Nordisk公司生产的诺和灵(Novolin)系列。这些产品的纯度高,没有细菌蛋白,也没有胰腺其他的多肽或蛋白及胰岛素分解产物,应用人胰岛素后其用量可能减少,与免疫有关的不良反应大大减少,其在皮下的吸收可能比动物胰岛素快,持续时间较短。但有个缺点,有的患者应用胰岛素后,发生低血糖反应常无感觉,这易致延误治疗时机。0 k/ F; \: d- \( b
4. 胰岛素类似物 3 }" E; M5 x! R4 r* B
通过改变胰岛素肽链上氨基酸序列而得到胰岛素类似物系列,有优泌乐(lyspro)、诺和锐(aspart)、甘精胰岛素(glargine)和detemir等。胰岛素中可含有许多杂质,如去胺胰岛素、胰岛素原、胰岛素与胰岛素原间的中间产物及两者的聚合物。因胰岛素原较易测定且含量相对较多,能反映杂质的量,故胰岛素溶液的杂质含量是以胰岛素原来表示的。
. S# n3 N" e3 d9 m# `) R+ G6 s二、按作用时间分
$ w; U9 P/ \" j% ?加入碱性蛋白(如鱼精蛋白)或重金属(如锌)后,胰岛素在皮下组织的吸收明显减慢。据此可将胰岛素制成具有不同作用时间的制剂。根据各种胰岛素作用时间不同,将品种繁多的胰岛素制剂可分为短效胰岛素、超短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素(表3)。表3常用胰岛素制剂
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1. 短效胰岛素
6 t2 Q- @6 P4 j 又称普通胰岛素(英文缩写为RI),可溶性胰岛素,是透明的溶液,注射后吸收快,作用迅速,持续时间短,剂量易调整,可皮下注射也可静脉注射。皮下注射后30min生效,2~4h达高峰,持续作用6~8h。静脉注射后立即生效,15~30min达峰。持续时间为2h。临床常用规格有U40(40U/ml)、U100(100U/ml)。
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2. 中效胰岛素 % v _& P1 L; h, E- V i( V% C3 f% k9 y
又称低精蛋白锌胰岛素注射液(英文缩写为NPH),为白色混悬液。其中鱼精蛋白与胰岛素的比例为1︰1,该制剂只能皮下或肌内注射,不能静脉注射。起效较慢,作用时间较长,注射后2~4h起效,高峰在注射后6~10h,持续时间为18~24h。制剂规格有:U40(40U/ml),U100(100U/ml)。目前在我国商品药有诺和灵N,优必林N,万苏林和万帮林N,甘舒霖N。除了万苏林为猪胰岛素外,其余的均为人胰岛素制剂。9 [1 h3 N: ]( O5 x1 O' m2 |
7 M, b7 |& q- T1 U7 \3 @3. 长效胰岛素
+ d! K# Z$ r6 K1 c! t; e. Z又称鱼精蛋白锌胰岛素注射液(英文缩写为PZI),也是一种白色的混悬剂。其中鱼精蛋白与胰岛素的比例为2∶1,由于该种胰岛素制剂中所含鱼精蛋白较胰岛素多1倍,当它与普通胰岛素混合后剩余的鱼精蛋白可立即与胰岛素结合,增加了与鱼精蛋白结合的胰岛素数量,故吸收速度更慢,作用时间更长。注射后4~6h起效,作用高峰在10~15h,持续时间28~36h。特点:作用慢,降糖作用弱而持久,常常吸收不规则,剂量不易调整,因此一般不单独使用,主要用于替代基础胰岛素,常与短效胰岛素混合后注射,以控制全天的血糖水平。与短效胰岛素混合后,其中所含的过量鱼精蛋白可迅速与等量的短效胰岛素结合,而使短效胰岛素作用减少50%,故计算二者混合后在体内实际起作用时应将此考虑在内。$ h' _. j2 \) G
* a' ~: ]+ ~( F9 f* _2 u0 o1 c. d4. 超短效胰岛素 H& p. p" S" i9 G
超短效胰岛素是透明的溶液,是基因工程重组的人胰岛素类似物,目前在我国上市的有赖脯胰岛素:优泌乐(Lispro美国礼来公司)、速秀霖(北京甘李生物药业公司)及门冬胰岛素:诺和锐(Aspart又名Novorapid,丹麦诺和诺德公司)。! x1 d g. U. m% A8 ~
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5. 超长效胰岛素 y/ Z. |3 r0 s
超长效胰岛素均是透明的溶液,也是基因工程重组的人胰岛素类似物,不含鱼精蛋白。目前已上市的有甘精胰岛素(Glargine)和Detemir(白蛋白结合型超长效人胰岛素类似物)。甘精胰岛素进口药名为来得时,国产药名为长秀霖。. x+ d& o* d) ?1 b
( j5 ~" ^9 T7 @9 e: N6. 预混型胰岛素" n: p- W% |7 h$ r% s6 m- p" N
均为白色混悬液。是生产厂家根据临床需要,按固定的比例把人短效胰岛素和中效胰岛素预先混合而制成的瓶装制剂。在我国上市的预混型人胰岛素有2种:诺和灵30R(RI 30%及NPH 70%)及诺和灵50R(RI 50%+NPH 50%);美国礼来公司生产的优泌林70/30(30%短效胰岛素,70%中效胰岛素);国内吉林通化药业有限公司生产的甘舒霖30R(30%短效胰岛素,70%中效胰岛素)、50R(50%短效胰岛素,50%中效胰岛素);徐州万帮药业生产的万帮林30R(30%短效胰岛素,70%中效胰岛素)、万帮林50R(50%短效胰岛素,50%中效胰岛素)等。目前,由于新型超短效胰岛素问世,由这些超短效胰岛素制成的预混型胰岛素也已在我国上市,如双相门冬胰岛素(BIAsp):诺和锐30(30%的门冬胰岛素和70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素)、优必乐25/75[25%赖脯胰岛素和70%精蛋白结合的结晶赖脯胰岛素(NPL)]。
2 g# y' o' ~. B# Z- p. m7 _
! J! w# i" o) A+ D' W" c t! Z三、市售胰岛素相关产品价格举例
* ]3 g- A- B3 @0 q9 D! v1. 胰岛素类
! W0 t9 Q! P" Q(1)精蛋白锌胰岛素30R:注射剂 300U/3ml 34.00元/瓶。
E) G7 j5 @( I( A# O% W/ C(2)普通胰岛素:注射剂 400U/10ml 16.20元/支。0 c( _5 A9 e5 I: ^- A, F
(3)中性胰岛素:注射剂 400U/10ml 22.30元/支。
. w% J! S$ O; u9 `! ~. f" I' h(4)精蛋白锌胰岛素:注射剂 400U/10ml 22.60元/支。
2 t& N+ j$ t/ o) D$ ~. L) L(5)精蛋白重组人胰岛素:注射剂 400U/10ml 31.00元/瓶。
* d- {/ }1 f$ X+ M8 |2. 胰岛素笔芯
1 w* A; c* @% a; _1 r% f) l) [(1)门冬胰岛素注射液(诺和锐笔芯)①规格。300U/3ml(笔芯)。②出品。诺和诺德(中国)制药有限公司。③价格95.00元/支。4 O/ Y% a" J, m- t
(2)精蛋白生物合成人胰岛素注射液(诺和灵50R笔芯)①规格。300U/3ml/支。②出品。诺和诺德(中国)制药有限公司。③价格。73.10元/支。(3)诺和灵30R特充精蛋白生物合成人胰岛素注射液①规格。300U/3ml/支。②出品。诺和诺德(中国)制药有限公司。③价格。90.00元/支。
; ~. V0 c' p( y- l! x1 ~* S(4)优泌林70/30(混合型)①规格。300U/3ml(笔芯)。②出品。礼来苏州制药有限公司。③价格。73.10元/支。
' ]+ n5 F2 F4 i( D8 C" J& g(5)甘舒霖30R笔芯①规格。300U/3ml。②出品。通化东宝药业股份有限公司。③价格。59.90元/瓶。7 n Z# v) r$ n \# d K
(6)得时笔(胰岛素笔)①规格。1只。②出品。德国安万特公司。③价格。248.00元/盒。$ G* w+ J# t% ?+ d; V8 Z% J
3. 注射用具( \% J8 ~2 a( M" F+ t d0 b* }& O, s
(1)胰岛素注射笔针头(东宝针)①规格。0.25mm×8mm×7枚。②出品。通化东宝药业股份有限公司。③价格。19.50元/盒。/ j, R$ c+ W; _, X
(2)BD胰岛素注射笔针头①规格。0.25mm×5mm×7支。②出品。美国BD公司。③价格。19.60元/盒。
) P u! v: X4 O5 q5 ]4 R(3)优伴Ⅱ笔式胰岛素注射器①规格。ErgoⅡ。②出品。美国礼来公司。③价格。256.00元/支。- n; m( j, e8 H& k4 W# q7 @2 Z
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