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发表于 2014-8-4 17:52:27
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1 型、2 型糖尿病,遗传因素在疾病发生、发展中的作用——回答得非常不错,我无意补充。不过,既然谈到糖尿病的遗传学,那么无论如何,我们都不应忘记今年 ADA(American Diabetes Association,美国糖尿病协会)年会上,捧走 Banting 奖(以胰岛素发现者之一命名)的 Graeme I. Bell 教授。过去几十年间,他在糖尿病分子生物学和遗传学领域所作的巨大贡献,足以推动糖尿病学向前迈进一大步。
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他与 Genetech 的恩恩怨怨我们暂且搁下不表,单说他在糖尿病遗传学上最重要的研究成果:确定了 MODY 整整 3 个亚型的突变基因位点!
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; g/ g' n! k) D& ^* i1 hMODY 指的是「maturity-onset diabetes of the young」,中文译为「早期在青少年的成年发病型糖尿病」。我们已经知道,1 型、2 型糖尿病,除了遗传因素以外,环境因素也会对发病产生一定影响,因此两者并不能算严格的遗传病。但是,MODY 确确实实是致病基因单一且明确的「糖尿病」,同时有明显的常染色体显性遗传倾向。
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; b# d j1 \4 u目前为止,我们将 MODY 分成 7 个亚型,对应 6 种单基因位点突变:
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- MODY1 型,为肝细胞核因子 4α(HNF4α, 20q)基因突变,外显率高。这类患者可能对磺脲类药物比较敏感。
- MODY2 型,为葡萄糖激酶(GCK, 7p)基因突变,是第一个被确定的 MODY 基因。这类患者通常终生无症状,多因常规医学检查发现,除妊娠期间建议予胰岛素治疗,大多数(85%)患者仅需饮食控制。
- MODY3 型,为肝细胞核因子 1α(HNF1α, 12q)基因突变。这类患者通常首选低剂量磺脲类药物。
- MODY4 型,为胰岛素启动子因子 1(IPF1, 13q)基因突变。迄今为止仅有 1 个 IPF1 突变家系的报道,因此难以定义该亚型患者的临床表型;生理学研究提示,IPF1 突变携带者 β 细胞功能障碍较严重。
- MODY5 型,为肝细胞核因子 1β(HNF1β, 17q)基因突变。其显著特征是,该亚型所有患者均伴有非糖尿病肾病,包括肾囊肿、蛋白尿和终末期肾病。
- MODY6 型,为 NeuroD1(2q)突变。迄今为止仅报道 1 个来自冰岛的 NeuroD1 突变家系,与糖尿病完全共分离。
- MODYx 型,致病基因仍然不详。一般认为,年轻黑人中发生的「非典型糖尿病」(atypical diabetes mellitus, ADM)即属于此型。; i" D; ^. O: w3 ~# W
% ~. |% p! ^3 B! p前 6 种突变基因明确的 MODY 亚型中,1、2、3 型均为 Bell GI 教授首先发现并报道,而这 3 个亚型又占据了所有 MODY 患者基因型中的绝大多数,其中 MODY3 是最常见的病因。$ _( F: S+ y/ l
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当然,并非所有人都能意识到 Bell IG 教授这一成就的重要性,毕竟 MODY 只是一类罕见的糖尿病类型。事实上,无论基础医学专家,抑或临床医学工作者,一直追求能将基础研究成果迅速地应用于临床实践之中,可这一步极其困难。MODY 的基因型被明确,有助于决定患者可能的临床经过、预后,并帮助临床医师作出最佳的治疗选择,堪称糖尿病研究中第一个分子遗传学对临床、科研均起到重要作用的领域。
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突变位点明确之后,MODY 不再单纯依赖临床症状进行诊断,通过基因检测,其欧美糖尿病人群中的发病率已提高至约 5%(日本人、中国人 MODY 报道的发病率显著低于欧美人)。这类患者可以根据自己的 MODY 分型,选择最优化的治疗手段,从而节省费用。部分误诊为 1 型或 2 型糖尿病患者也可以进行遗传咨询,获知自己的实际情况,进行家族的风险干预。
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所以,尽管 MODY 不是常见的糖尿病类型,然而鉴于其在糖尿病遗传学研究领域中的重要性,值得一提——同时,MODY 也是具有遗传性的糖尿病。
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