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Graves 眼病是 Graves 病最常见的甲状腺外表现，以眼眶组织炎性反应为特征，也就是说，由于成纤维细胞（前脂肪细胞）合成异常，脂肪量增多，从而导致眼肌、眼眶结缔组织和组织重塑。甲状腺和眼窝表面抗原免疫交叉反应可能是 Graves 眼病的发病机制，其中眼窝成纤维细胞上的促甲状腺激素受体（TSH-R）和 IGF-1 受体（IGF-1R）起着关键作用。 过去几年内所发表的文章大多数都是关于 Graves 眼病发病机制的研究，虽然体现了最新的研究内容，但是现有的综述主要集中于活动性 Graves 眼病的治疗，强调了免疫抑制的重要性。近来的相关研究（多为开放性研究）报道了新型治疗方法的潜在疗效，这些生物药物可作为类固醇免疫抑制剂的替代药物。 数十年来，由于没有令人信服的数据支持其它与现有药物有相同或更好抗炎作用和免疫抑制作用，类固醇类药物一直是活动性 Graves 眼病治疗一线药物。多数研究表明，皮质类固醇能够降低眼窝炎症和充血。 通常情况下，口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d）后一周内病情即有所改善，随后逐渐将剂量减小到维持改善病情所需的最小剂量。但是如果延长治疗时间，可能会产生长期副作用，包括肝毒性、库欣综合症、骨质疏松症、白内障、青光眼和糖尿病。 近来，越来越多的研究表明，静脉甲泼尼龙（ivMP）冲击治疗更为有效，其所引起的副反应比口服大剂量泼尼松少。但是，该疗法的局限性是，相当大一部分（20-30%）活动性 Graves 眼病患者对 ivMP 无应答，而另有约 10-20% 的患者停止治疗后容易复发。 最近由欧洲 Graves 眼病小组中心对活动性 Graves 眼病患者进行的一项大型、多中心临床试验中，大约 70% 的患者接受大剂量 ivMP（累积剂量 7.5g）冲击治疗后炎症得到改善，大剂量 ivMP 作用强于中剂量（5g）和小剂量（2.5g），但是仅有 50% 患者眼肌功能获得改善。 多达 20% 患者对任何剂量的类固醇治疗均无应答，更为重要的是，超过 4% 患者出现疾病进展，并且由于抑制眼窝内视神经，患者容易发生甲状腺相关性眼病视神经病变（DON）。 由于上述原因，在过去几年内，基于现有新型药物靶向作用于 Graves 眼病病理机制中不同抗原的假设，人们发现了免疫抑制替代疗法。 Graves 眼病免疫疗法的靶点 与 Graves 眼病炎症反应期（即活动期，在该过程中，疾病进展导致眼窝肿大，使患者视觉功能退化，影响患者生活质量）有关的主要因素如下：首先，表达在炎症靶器官上的抗原，也就是成纤维细胞表面 TSH-R 和 IGF-1R；其次，炎症细胞因子和其它参与疾病进展多个阶段的体液因素；再次，免疫效应细胞、B 细胞和 T 细胞。 靶向 TSH 受体 目前可以利用的物质为 TSH-R 小分子，两组研究人员对它们在甲状腺细胞和眼窝成纤维细胞中的作用进行了研究。他们的研究为开发 TSH-R 拮抗剂提供了重要的线索。这些小分子可作为 TSH-R 激动剂（激活受体）、中性拮抗剂（抑制激动剂引起的受体激活）、反向激动剂（抑制激动剂引起的受体激活，同时也抑制基础和组成性激活）发挥作用。 反向 TSH-R 激动剂对于治疗 Graves 甲亢可能有效，特别是那些最可能实现缓解以及患有 Graves 眼病的患者。研究表明，在表达 TSH-R 的 Fischer 大鼠甲状腺细胞系（FRTL-5）中，化合物 Org274179-0 能够抑制基础的、TSH 激活的以及甲状腺刺激抗体激活的信号。 因此，TSH-R 拮抗剂也能够抑制 Graves 眼窝成纤维细胞上 TSH-R 的激活，这代表了一种新型的 Graves 眼病治疗方法。除此以为，还有另一个小分子 TSH-R 拮抗剂，即 NCGC00229600。它能够抑制眼窝成纤维细胞上 TSH-R 配体，进而使透明质酸在眼窝内累积。这些研究发现支持强效 TSH-R 拮抗剂在将来有益于治疗 Graves 眼病这一假设。 靶向 IGF-1 受体 IGF-1R 与 TSH-R 共同表达在 Graves 眼病患者眼窝成纤维细胞上。替妥木单抗（RV001）是一个完全人源化的单克隆抗体，它能够与 IGF-IR 细胞外亚基结构域结合，已作为多种实体瘤和淋巴瘤的治疗方法。最近的研究表明，它能够减少正常细胞和 Graves 眼病成纤维细胞增殖。目前，替妥木单抗正处于活动性 Graves 眼病患者 2 期随机安慰剂对照临床试验中。该研究在美国和欧洲进行，计划招募 80-100 名患者，预计 2016 年完成。 靶向炎性细胞因子 1. 肿瘤坏死因子 -α 炎症细胞因子在引发和维持炎症反应中起着主要作用。研究显示，肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）在 Graves 眼病和其它自身免疫性疾病中具有重要作用。抗 TNF 药物依那西普是一个二聚体融合蛋白，含有人 75 kDa TNF-α受体胞外配体结合域。依那西普与 TNF 特异性结合，阻断 TNF 与细胞表面受体结合。Paridaens 等使用依那西普治疗了 10 例活动性 Graves 眼病患者，有 6 例患者无应答。而且，到目前为止，还没有研究报道依那西普的疗效和副作用优于 ivMP。 2. 白介素 -6（IL-6） 研究显示，Graves 眼病患者 IL-6 和可溶性 IL-6 受体被激活，血清可溶性 IL-6 受体浓度升高。托珠单抗是 FDA 批准的人源化 IL-6 受体单克隆 Ig G1 抗体，用于治疗中、重度活动性类风湿性关节炎 (RA)，在最新一项对 ivMP 抵抗 Graves 眼病患者进行的临床试验中显示了较好的前景。 研究显示，经托珠单抗治疗后，18 例患者临床活动性评分得到改善，13 例患者眼球突出度降低，15 例患者眼活动能力提高，1 例患者压缩性视神经病变得到改善，不需要眼窝减压术。这些初步的阳性结果值得进行深入的临床试验。
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发表于 2014-9-10 18:24:18
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