近年来,儿童和青少年2型糖尿病(T2DM)的发病率逐年增加。出于安全性考虑,对于此类人群的疾病治疗,二甲双胍通常会被作为治疗首选,但有时效果并不令人满意。有研究显示,在二甲双胍的基础上加入利拉鲁肽似乎是一种新的、更好的治疗方案,我们一起来看一下。
* `# |' B) O3 Z: [, `利拉鲁肽介绍 & B$ [: e' L# w
利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂家族的一员,给药方式为皮下注射。2010年被批准用于成人T2DM患者的降糖治疗。除降糖外,该药还能带来多项额外获益,例如有关利拉鲁肽用于成年T2DM治疗的研究,证明了其在降低心血管风险方面的显著益处;广东省药学会于今年发布的《超药品说明书用药目录(2019年版)》中描述了利拉鲁肽可用于治疗肥胖的超药品说明书用药方案,肯定了其在减肥方面的获益。 ( d' i( j( F- O+ R+ ]- T/ q
背景及研究描述
" z4 o8 N' L& u" u对于儿童及青少年T2DM患者群体来说,二甲双胍通常会被作为降糖治疗的首要选择,但由于单药治疗方案对于血糖的控制并不十分理想,部分患者不得不选择联合胰岛素进行血糖控制。考虑到胰岛素的使用会伴随多项不良反应(如肥胖、低血糖风险等),患者亟需更多的选择。好消息是,2019年6月18日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准利拉鲁肽用于10岁及以上儿童T2DM的治疗(目前我国还未批准此项适应证),本项研究即为试验依据。
) l1 v, x& _0 g& g本项研究为在25个国家及84个试验地点进行的随机、平行、安慰剂对照试验。入组的受试者为10-17岁的儿童及青少年T2DM患者,这些患者以1:1的比例被随机分配到治疗组和对照组:治疗组患者接受利拉鲁肽治疗;对照组患者接受安慰剂治疗。试验共计52周,其中前26周为双盲试验阶段,后26周为开放标签试验阶段。入组的患者HbA1c水平为7.0%-11.0%(仅接受饮食和运动治疗)或糖化血红蛋白(HbA1c)水平7.0%-11.0%[如果患者接受二甲双胍治疗(有/无接受胰岛素治疗)]。利拉鲁肽及安慰剂均经皮下注射给药,初始计量为0.6mg/d,3周内逐渐增加,最高剂量为1.8mg/d。
% @$ c) O& V9 u研究主要终点为26周后HbA1c水平的变化,次要研究终点为空腹血糖水平、体重指数(BMI)、血压的变化等,此外研究人员对药物安全性进行了评估。
+ p# U; c- W7 Y4 X4 A, N研究结果令人欣喜 ; |9 T* ]8 R# N# @7 {. D% c4 {& i' ]
1.降糖效果显著 ) }/ L. m- b3 }$ _' v3 [6 H/ m
试验第26周时,治疗组HbA1c值平均水平较基线降低0.64%,反观安慰剂组HbA1c水平增加0.42%,估计治疗差异(ETD)为-1.06%,证明利拉鲁肽降糖效果显著(P<0.001),并且,ETD在52周时更为明显(-1.30%)。此外,26周达到HbA1c<7%的患者比例,治疗组为63.7%,明显高于安慰剂治疗组的36.5%,数据具有统计学显著差异(p<0.001)。 I9 F' Q9 g- K" i7 S( l
, T$ Y: P7 n/ ]4 S3 F8 E9 z注:A 糖化血红蛋白;B 空腹血糖 图1 试验结果
% _: v" V7 L) {* H2 u2.空腹血糖改善显著 * P5 o: L. n/ |+ R* E- T- t
在26周和52周时,治疗组在降低空腹血糖水平方面均优于对照组。其中26周时,治疗组空腹血糖水平平均降低-1.08mmol/l,安慰剂组增加0.8 mmol/l,ETD为-1.88mmol/l(P<0.002)。 3 ?; r- H$ @5 k) X4 R; W
3.减重效果区别不大
5 ], ?# |6 u- p. o两个时间节点,治疗组和对照组的平均体重均有所下降,但治疗组并没有表现出显著的优势性(P=0.39)。
: T2 h8 V7 J- @$ b4.极低密度脂蛋白胆固醇水平
+ b; @% e3 F5 {* u4 o7 T" K1 n \在第26周时,治疗组极低密度脂蛋白胆固醇水平降低显著,但在第52周时,两组未有明显差异。 ' O( z1 p& O/ P( J
5.血压变化 # V& ?6 V, x4 }& g) ]3 u9 T; U
就收缩压和舒张压的变化方面,两组在任何一个时间节点均无显著差异。
" W* x: `! T+ E$ |2 M+ m6.安全性 & T! `. t# R: g+ D% A
试验期间发生的不良反应事件大多轻微,无死亡事件发生,治疗组不良反应事件发生率高于对照组,其中以恶心、呕吐为首的胃肠道不良反应发生率较高,尤其在试验最初的前8周。治疗组低血糖风险高于安慰剂组,但未发生严重低血糖事件。 2 C7 |$ R+ m6 A! f8 r6 a8 K
表1 不良反应事件 2 W8 n& F+ [- [7 m
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本文小结
; b/ a; ?( W& D. m# ?这项双盲、随机、3期研究结果表明,利拉鲁肽在改善儿童及青少年T2DM患者HbA1c水平方面显著优于安慰剂(包括空对腹血糖的控制)。安全性方面,利拉鲁肽可能会增加胃肠道不适反应的发生率。其中较为意外的发现是与安慰剂相比,利拉鲁肽并没有带来这部分患者体重变化的显著降低,这一点与成年患者试验中得出的结果不一致,未来还需要进一步探究。
8 ]: ]+ |7 ?3 c$ t; {/ v% |总之,本项研究表明,对于儿童和青少年T2DM患者这样的特殊群体,在使用二甲双胍(无论是否使用基础胰岛素)的同时加入利拉鲁肽可能是新的、更好的选择。目前,美国FDA已经批准该药用于10岁及以上儿童T2DM患者的降糖治疗,这也标志着,随着新成员的加入,二甲双胍从此不再孤单。 6 z! V C2 z8 P; \1 p- {
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