单基因糖尿病易被忽视

肖新华

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$ Y# h" C, w6 x/ |8 n   糖尿病是一种以血糖升高为主要表现的代谢综合征。目前主要分4种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。单基因糖尿病是特殊类型糖尿病中最主要的类型之一。                单基因糖尿病是发病机制和致病原因相对明确、由单个基因突变引起的特殊类型糖尿病，主要包括新生儿糖尿病(NDM)和青少年的成人起病型糖尿病(MODY)。目前，已经发现NDM有21种致病基因和类型，MODY有13种。此外，还有一些少见的类型，如线粒体基因突变糖尿病和脂肪萎缩性糖尿病等，但最常见的单基因糖尿病仍是MODY。
5 u+ \& J/ D0 g; f, s       总体而言，与1型和2型糖尿病不同，单基因糖尿病是一种少见的糖尿病。国外相关数据显示，NDM发病率大约为1/200000，MODY患者约占全部糖尿病人群的1%～3%。虽然此比例不高，但中国人口基数大，且是糖尿病大国，按照此比例，我国约有800万单基因糖尿病患者，这是一个不应被忽视的人群。
" L% ^6 M# {5 J+ B3 B  |+ p9 l      单基因糖尿病易被误诊为1型或2型糖尿病
      单基因糖尿病多在青少年发病，易被误诊为青少年发病的1型或2型糖尿病。据国外统计，约有80%的此类特殊糖尿病患者曾被误诊为1型或2型糖尿病，从诊断糖尿病至确诊为单基因糖尿病的平均时间约为13年。
       单基因糖尿病不同于1型或2型糖尿病，明确诊断对患者的治疗选择、预后判断和遗传咨询均有重要意义。
/ d' S# g2 }; f       单基因糖尿病诊断的意义
/ \- @# l% s- D8 o8 ^0 I        部分特殊类型单基因糖尿病在治疗方面不同于1型和2型糖尿病，有的甚至不需要胰岛素或药物干预，仅通过饮食和运动治疗即可。如MODY2型的临床表现主要是空腹血糖水平高，但餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)并不是很高。这类患者一般预后好，有些终身不须服用药物，仅调整饮食和运动即可很好地控制血糖，并发症也很少。
, e* z. C8 `* d* i  ^      有些被误诊为1型糖尿病的单基因糖尿病患者，如KCNJ11突变的NDM患者，可能并不需要胰岛素注射治疗，仅口服降糖药就能很好地控制血糖。另有一些误诊为2型糖尿病的单基因糖尿病患者，如果按照普通2型糖尿病选药治疗，可能效果不理想，如MODY1型或MODY3型患者对二甲双胍并不敏感，而对磺脲类药物非常敏感。
8 W$ k+ A; d8 a( _  ^      明确特殊类型糖尿病的诊断具有重要的临床治疗指导意义。由于单基因糖尿病的遗传模式较明确，因此明确诊断可为患者及其亲属进行有效的遗传学咨询，尽可能保证生出健康的后代。
( Y4 h0 _1 y4 j5 c( D$ k5 g% Z      哪类患者可能患有单基因糖尿病?
      对于具有以下几个特点的糖尿病患者须特殊鉴定，此类患者患有单基因糖尿病的可能性较大。
      第一，发病年龄特别小。如有些婴儿6个月以内被发现患有糖尿病，这很可能是NDM。NDM患儿出生时往往体重偏低。
7 b2 G6 X7 _% p! |" X  G4 @      第二，有明显的家族遗传史。也就是说，如果家族中好几代都患有糖尿病，要警惕这类患者可能患有单基因糖尿病。
4 N% ]' d& q9 r2 d      第三，发病年龄相对较小，但不能确定糖尿病分型。有些患者虽考虑为1型糖尿病，但糖尿病自身抗体为阴性，胰岛功能(C肽检测)水平不低，这可能是单基因糖尿病。有些诊断为2型糖尿病的患者并不胖，且发病年龄较小、没有明显胰岛素抵抗，也可能是单基因糖尿病。
5 r: @; ?) ^2 y, K. Y. V5 j# B/ W      第四，既有糖尿病家族史，又患有多囊肝、多囊肾或其他泌尿生殖道畸形。
     单基因糖尿病的筛查
: ~- @! F' W/ t* ^    单基因糖尿病常规检查与普通糖尿病一样，包括血糖、HbA1c、胰岛功能、肝肾功能等。还有一些特殊检查可帮助与其他类型糖尿病相鉴别，亦可为确定基因分型作参考。比如为了与1型糖尿病区别，可以检查患者的糖尿病自身抗体[如谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、酪氨酸磷酸酶(IA2)抗体]。单基因糖尿病的上述检测结果呈阴性，而1型糖尿病往往呈阳性。另外，如果考虑患者为MODY3型，其超敏C反应蛋白水平常偏低，而且由于他们的肾糖阈值低，早期表现血糖不是很高，但尿糖为阳性。
     对于考虑为MODY，并通过问诊和B超发现有家族史和多囊肝或多囊肾的患者，这些检查结果可能提示其为MODY5型患者。虽然上述不同亚型MODY的临床特征在一定程度上可帮助临床医生进行糖尿病分型，但都不是特异性检查，最终的鉴定还是有赖于基因筛查。
      病例1：胰岛素疗效不佳的“1型糖尿病”
/ n6 I# e3 X) ^" i( l5 z8 m+ j      患儿3岁7个月，出生42天就被诊断为糖尿病。疾病的发现经过是妈妈跟孩子亲吻时，发现孩子的嘴唇较甜，随后到医院检查，患儿血糖和HbA1c水平非常高，尿酮体(++++)，在外院诊断为1型糖尿病，一直给予胰岛素治疗。
      这例患儿每天要接受3～4次胰岛素注射治疗，但血糖控制不理想，忽高忽低，很不稳定。妈妈为了照顾患儿，辞掉了工作。经过将近4年的治疗，患儿血糖控制仍然不理想，遂至北京协和医院诊治。
' p6 t! m( M7 y7 ]7 v! Z       考虑到患儿在出生后半年内发病，而且出生体重较低，我们很快就判断其患有单基因糖尿病中的一个类型。通过基因筛查，我们确定患儿患有NDM，并且找到了致病基因(KCNJ11基因突变)。此基因突变引起的糖尿病对磺脲类药物(如格列苯脲)非常敏感，因此基本上不用注射胰岛素。
  K, d' K2 z$ \5 ^+ _% [        我们终止了胰岛素注射，给予其少量格列苯脲治疗，每月只要几块钱，血糖反而控制得很好，孩子和家长的生活质量都得到了很大改善。
       病例2：空腹血糖水平非常“稳定”的糖尿病患者
        曾经有例患者，每年体检的空腹血糖水平均在7mmol/L左右，HbA1c水平在6.7%～7%。当地医生将其诊断为糖尿病，并给予口服降糖药治疗。但奇怪的是，患者无论吃不吃药，血糖变化都不大。为此他很苦恼，来到北京协和医院内分泌科就诊，想知道自己到底是不是患有糖尿病、是什么类型糖尿病、该怎么治疗?
      我们见到这例患者，认为他是非常典型的MODY2型患者。经过基因筛查，发现他本人、他的孩子、妹妹和妹妹的孩子都患有此病。我们告知患者此类糖尿病不须药物治疗，而且预后比较好，很少发生并发症，通过饮食和运动就可以控制好血糖。他很快解除了顾虑。
        ■结语
# \3 ]# V4 c" [# d5 l       目前国内对单基因糖尿病还不够重视，其实它并不罕见，只是因为很多患者没有被识别出来，继而被当做其他类型的糖尿病进行治疗。识别单基因糖尿病最主要的目的在于帮助患者选择有针对性的治疗方案，从而更好地控制糖尿病的进展，预防并发症的发生。
       另外，由于单基因糖尿病具有遗传性，对整个家族和后代都有影响。尤其对于未生育但准备生育的年轻人，如果可以提前找到致病基因，做一些优生优育方面的咨询，就可以尽最大可能保证生出健康的后代。从科学的角度来说，单基因糖尿病的发现和深入研究，将进一步促进对糖尿病发病机制的认识，甚至为未来更好的糖尿病新药的开发奠定基础。
   最后，提醒广大基层医生，如果糖尿病患者发病年龄较小，有明显的糖尿病家族史，或者目前临床诊断比较模糊，一定要警惕是否为单基因糖尿病。
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