胰岛素治疗

黑豆 · 发表于 2018-3-12 19:14:11

1921年加拿大的Banting和Best首次分离胰岛素，并成功用于糖尿病的治疗，开创了胰岛素临床应用的新纪元。由于在胰岛素发现和糖尿病治疗上所取得的杰出成就，1923年他们被授予诺贝尔医学和生理学奖。从胰岛素的发现到目前为止，尽管许多新型糖尿病药物被成功开发，但胰岛素仍是临床上控制血糖最为有效的常用药物。
最初的胰岛素从猪和牛的胰腺中提取，都是短效制剂，且内含杂质多，因此不良反应大，患者需要频繁皮下注射才能达到满意的血糖控制。1936年Hagedorn发现某些蛋白质（如鱼精蛋白）与胰岛素混合后皮下注射，胰岛素吸收延缓，其作用效果延长。同年Scott和Fisher发现一些重金属离子（如锌离子）可以进一步延长鱼精蛋白胰岛素的作用时间，从而成功制备出长效胰岛素，即鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）。10年后中性低精蛋白锌胰岛素（NPH）研制成功并进入市场。NPH系一种中效胰岛素，由于它较PZI更稳定，从而被临床广泛使用。此后，国外尚有不含鱼精蛋白等蛋白成分的胰岛素制剂（慢胰岛素，Lente Insulin）上市，供临床应用。20世纪80年代，基因工程合成的、与人体内分子结构完全一致的人胰岛素开发成功，使胰岛素的应用进入一个崭新的时代。在胰岛素的研制和生产过程中，随着品种不断更新，胰岛素的纯度不断提高，免疫原性不断下降。
近年来由于患者自我血糖监测的普及和推广，以及胰岛素注射方式的改善（如注射笔、泵），使胰岛素的应用更为科学，更接近生理需要。目前，正进行吸入和口服胰岛素的研究，吸入胰岛素主要经肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜吸收3种方式，有干粉状和可溶性液态两种，使用时经雾化由肺泡吸收。

黑豆 · 发表于 2018-3-12 19:18:09

胰岛素治疗的目标 h! A6 Z& D# @3 V7 a' B; \
一、胰岛素治疗总目标
1. 控制血糖，缓解症状，减少和避免发生低血糖。
2. 阻止或延缓糖尿病并发症，特别是慢性并发症。
3. 改善生活质量、能体面的生活、能延长寿命。
4. 保证青少年的正常生长、发育。
5. 使患者能够正常地受孕、妊娠和分娩。
二、胰岛素治疗的目标
血糖应当个体化
1. 避免低血糖目标制定的原则是首先要避免与杜绝低血糖发生，如果经常发生低血糖，体内应激激素会立即大量分泌，刺激糖原分解、糖原异生、内源性葡萄糖大量合成并进入血液引起低血糖后的反跳性高血糖——苏木杰现象，引起血糖的剧大的波动，使胰岛素剂量难以调整。故凡是经常有低血糖发生的患者血糖也一定控制不好。所以胰岛素治疗要想血糖达标，首先要控制低血糖（表1）。
表1 胰岛素治疗时经常低血糖的患者个体化血糖控制目标1 [6 D8 R4 T5 b/ |
% J! t' @3 ]+ k" C, z
2. 因人而异3 W; l' N: H# Y+ |! _6 `1 |
每个人病情不同、年龄不同、性别不同、职业不同、健康状态不同、文化程度、学习理解能力不同，对胰岛素的敏感性也不同，胰岛残余功能不同，饮食活动量、生活环境、心理与情绪状态也不相同，不可能采用相同的胰岛素治疗方案，也不可能都达到相同的目标血糖。对某些人餐前血糖在3.6mmol/L（65mg/dl）为很理想的血糖，对另一些人就会发生低血糖反应，对年龄大、合并心、肾功能不全者低血糖可能会诱发致命的心力衰竭或昏迷、死亡。所以这些人的目标血糖就应当适当提高（表2）。
" A' ^8 U. U# R+ c) v' s/ u' z2 [表2 糖尿病患者血糖控制目标
( p% \3 N6 u* i# @ z
& l2 ^- P0 N* z说明：表中血糖以快速自我监测外周血糖为指标，且餐前血糖是指每一餐前的外周血血糖，这是目前国际通用的新的血糖控制指标，而不再采用静脉法，目的是鼓励患者监测血糖，及时了解病情，及时自我调整剂量。# }5 N& D7 @5 c- y2 R3 {% X
3. 不断调整
4 q! f# d; \7 K. f; O/ n- _目标血糖应在不断的调节中逐步达到，胰岛素在体内纠正代谢紊乱是个逐步的过程，由于机体在高血糖状况下对胰岛素的敏感性差，也由于高血糖对胰岛的毒性抑制作用，初开始胰岛素治疗时胰岛素的用量常较大。随着病情好转，血糖下降，代谢紊乱的纠正，机体的组织对胰岛素的敏感性恢复，自身受损的胰岛经过修复也可部分恢复功能，此时胰岛素需要量开始减少，可能会出现低血糖以及苏木杰现象。而发热、患其他病时胰岛素需要量又会增加，所以患者不能总是以一个不变的剂量长年注射胰岛素，目标血糖应逐渐达到，且应以不出现低血糖为好。
$ Q& w2 M( q+ Q% e( G- h4. 坚持血糖监测
4 p( i3 Q' }: B 教育胰岛素治疗的糖尿患者必须坚持经常监测血糖，没有血糖测定，没有人能知道胰岛素剂量是否合适？是否发生了低血糖？也不可能知道血糖是否达标？特别是必须监测3餐前、睡前、甚至3餐后、半夜时的血糖，以使患者全天血糖均达标并且没有低血糖。绝不能仅以空腹血糖的高低来评价患者胰岛素治疗是否达标。

黑豆 · 发表于 2018-3-12 19:25:58

胰岛素的类型6 }$ v/ k+ T+ e3 A* v
临床常用的胰岛素制剂，可按来源、有效作用时间来划分为以下。
% r5 y2 l# B# N5 `9 W& a% C+ [一、按来源分类
胰岛素按其生产来源分：动物胰岛素，部分合成人胰岛素、DNA重组生物合成人胰岛素3大类。
1. 动物胰岛素
从猪或牛胰腺浸出物提取，早先将这种浸出物加氯化锌形成结晶沉淀物，经多次重结晶得到纯度较高的胰岛素制剂，起初为酸性（pH2.5～3.5）溶液，以后改进为稳定的中性（pH7.0～7.8）溶液，这就是所谓“传统胰岛素”。这种胰岛素含杂质较高，胰岛素原含量＞1万ppm，易引起过敏反应，90%的用药者可产生抗胰岛素抗体。用色谱法可纯化这种结晶胰岛素，得到高纯度胰岛素，其中单峰胰岛素纯度达98%，胰岛素原＜50ppm，单组分胰岛素纯度达99%，胰岛素原＜1ppm，使其免疫原性大为降低。
2. 部分合成人胰岛素
猪胰岛素与人胰岛素相差一个氨基酸，将猪胰岛素B链30位丙氨酸切去换上苏氨酸，即得到与人胰岛素氨基酸一致的部分合成人胰岛素。
3. DNA重组生物合成人胰岛素（简称人胰岛素）
利用DNA重组技术将人胰岛素基因片段插入大肠埃希菌或酵母菌的细胞核或质粒中，在特定催化剂或操纵子的控制下表达出重组后的基因产物。人工生物合成人胰岛素目前有3种途径：一是先分别合成胰岛素A链和B链，然后加二硫链连接成胰岛素分子。二是先合成胰岛素原，然后再采用酶切技术分解为胰岛素分子，经纯化得到人胰岛素，合成的人胰岛素其氨基酸构成、理化性质与生理作用均与天然人胰岛素相同。目前有此特性生物合成的人胰岛素为美国Lilly公司生产的优泌林（Humalin）系列和丹麦Novo-Nordisk公司生产的诺和灵（Novolin）系列。这些产品的纯度高，没有细菌蛋白，也没有胰腺其他的多肽或蛋白及胰岛素分解产物，应用人胰岛素后其用量可能减少，与免疫有关的不良反应大大减少，其在皮下的吸收可能比动物胰岛素快，持续时间较短。但有个缺点，有的患者应用胰岛素后，发生低血糖反应常无感觉，这易致延误治疗时机。
4. 胰岛素类似物
通过改变胰岛素肽链上氨基酸序列而得到胰岛素类似物系列，有优泌乐（lyspro）、诺和锐（aspart）、甘精胰岛素（glargine）和detemir等。胰岛素中可含有许多杂质，如去胺胰岛素、胰岛素原、胰岛素与胰岛素原间的中间产物及两者的聚合物。因胰岛素原较易测定且含量相对较多，能反映杂质的量，故胰岛素溶液的杂质含量是以胰岛素原来表示的。
二、按作用时间分
加入碱性蛋白（如鱼精蛋白）或重金属（如锌）后，胰岛素在皮下组织的吸收明显减慢。据此可将胰岛素制成具有不同作用时间的制剂。根据各种胰岛素作用时间不同，将品种繁多的胰岛素制剂可分为短效胰岛素、超短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素（表3）。表3常用胰岛素制剂0 y8 R; w  e3 M4 v% I( G- b) s# {' j
0 h3 `8 ?3 u& H6 I0 c% ^8 C
1. 短效胰岛素6 h- j. E! M7 k
又称普通胰岛素（英文缩写为RI），可溶性胰岛素，是透明的溶液，注射后吸收快，作用迅速，持续时间短，剂量易调整，可皮下注射也可静脉注射。皮下注射后30min生效，2～4h达高峰，持续作用6～8h。静脉注射后立即生效，15～30min达峰。持续时间为2h。临床常用规格有U40（40U/ml）、U100（100U/ml）。# ]$ m" Z, [3 W/ y6 K
1 d; z: N: e( {. u$ R  o
2. 中效胰岛素
  C8 b# B3 L0 ]! \4 w又称低精蛋白锌胰岛素注射液（英文缩写为NPH），为白色混悬液。其中鱼精蛋白与胰岛素的比例为1︰1，该制剂只能皮下或肌内注射，不能静脉注射。起效较慢，作用时间较长，注射后2～4h起效，高峰在注射后6～10h，持续时间为18～24h。制剂规格有：U40（40U/ml），U100（100U/ml）。目前在我国商品药有诺和灵N，优必林N，万苏林和万帮林N，甘舒霖N。除了万苏林为猪胰岛素外，其余的均为人胰岛素制剂。

3. 长效胰岛素
又称鱼精蛋白锌胰岛素注射液（英文缩写为PZI），也是一种白色的混悬剂。其中鱼精蛋白与胰岛素的比例为2∶1，由于该种胰岛素制剂中所含鱼精蛋白较胰岛素多1倍，当它与普通胰岛素混合后剩余的鱼精蛋白可立即与胰岛素结合，增加了与鱼精蛋白结合的胰岛素数量，故吸收速度更慢，作用时间更长。注射后4～6h起效，作用高峰在10～15h，持续时间28～36h。特点：作用慢，降糖作用弱而持久，常常吸收不规则，剂量不易调整，因此一般不单独使用，主要用于替代基础胰岛素，常与短效胰岛素混合后注射，以控制全天的血糖水平。与短效胰岛素混合后，其中所含的过量鱼精蛋白可迅速与等量的短效胰岛素结合，而使短效胰岛素作用减少50%，故计算二者混合后在体内实际起作用时应将此考虑在内。

4. 超短效胰岛素
超短效胰岛素是透明的溶液，是基因工程重组的人胰岛素类似物，目前在我国上市的有赖脯胰岛素：优泌乐（Lispro美国礼来公司）、速秀霖（北京甘李生物药业公司）及门冬胰岛素：诺和锐（Aspart又名Novorapid，丹麦诺和诺德公司）。

5. 超长效胰岛素
超长效胰岛素均是透明的溶液，也是基因工程重组的人胰岛素类似物，不含鱼精蛋白。目前已上市的有甘精胰岛素（Glargine）和Detemir（白蛋白结合型超长效人胰岛素类似物）。甘精胰岛素进口药名为来得时，国产药名为长秀霖。

6. 预混型胰岛素
均为白色混悬液。是生产厂家根据临床需要，按固定的比例把人短效胰岛素和中效胰岛素预先混合而制成的瓶装制剂。在我国上市的预混型人胰岛素有2种：诺和灵30R（RI 30%及NPH 70%）及诺和灵50R（RI 50%＋NPH 50%）；美国礼来公司生产的优泌林70/30（30%短效胰岛素，70%中效胰岛素）；国内吉林通化药业有限公司生产的甘舒霖30R（30%短效胰岛素，70%中效胰岛素）、50R（50%短效胰岛素，50%中效胰岛素）；徐州万帮药业生产的万帮林30R（30%短效胰岛素，70%中效胰岛素）、万帮林50R（50%短效胰岛素，50%中效胰岛素）等。目前，由于新型超短效胰岛素问世，由这些超短效胰岛素制成的预混型胰岛素也已在我国上市，如双相门冬胰岛素（BIAsp）：诺和锐30（30%的门冬胰岛素和70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素）、优必乐25/75［25%赖脯胰岛素和70%精蛋白结合的结晶赖脯胰岛素（NPL）］。

三、市售胰岛素相关产品价格举例
1. 胰岛素类
（1）精蛋白锌胰岛素30R：注射剂 300U/3ml 34.00元/瓶。
（2）普通胰岛素：注射剂 400U/10ml 16.20元/支。
（3）中性胰岛素：注射剂 400U/10ml 22.30元/支。
（4）精蛋白锌胰岛素：注射剂 400U/10ml 22.60元/支。
（5）精蛋白重组人胰岛素：注射剂 400U/10ml 31.00元/瓶。
2. 胰岛素笔芯
（1）门冬胰岛素注射液（诺和锐笔芯）①规格。300U/3ml（笔芯）。②出品。诺和诺德（中国）制药有限公司。③价格95.00元/支。
（2）精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵50R笔芯）①规格。300U/3ml/支。②出品。诺和诺德（中国）制药有限公司。③价格。73.10元/支。（3）诺和灵30R特充精蛋白生物合成人胰岛素注射液①规格。300U/3ml/支。②出品。诺和诺德（中国）制药有限公司。③价格。90.00元/支。
（4）优泌林70/30（混合型）①规格。300U/3ml（笔芯）。②出品。礼来苏州制药有限公司。③价格。73.10元/支。
（5）甘舒霖30R笔芯①规格。300U/3ml。②出品。通化东宝药业股份有限公司。③价格。59.90元/瓶。
（6）得时笔（胰岛素笔）①规格。1只。②出品。德国安万特公司。③价格。248.00元/盒。
3. 注射用具
（1）胰岛素注射笔针头（东宝针）①规格。0.25mm×8mm×7枚。②出品。通化东宝药业股份有限公司。③价格。19.50元/盒。
（2）BD胰岛素注射笔针头①规格。0.25mm×5mm×7支。②出品。美国BD公司。③价格。19.60元/盒。
（3）优伴Ⅱ笔式胰岛素注射器①规格。ErgoⅡ。②出品。美国礼来公司。③价格。256.00元/支。

黑豆 · 发表于 2018-3-12 19:31:18

胰岛素的适应证2 V p) A9 T# K a6 h
一、适应证 [& ?) w3 B* I! E
随着医学进步和制药、生物工程技术的发展，胰岛素的适应证也有所不同。
1. 临床1型糖尿病
是胰岛素治疗的绝对适应证，经确诊后应立即用胰岛素治疗，并须终身用胰岛素替代治疗。1型糖尿病的“蜜月期”是一个特殊阶段，治疗时胰岛素可以减量，甚至停用，血糖也可较好控制，但为保护胰岛B细胞功能，仍建议用小剂量胰岛素治疗，不要用口服降糖药治疗。对于1型糖尿病亚型成人晚发自身免疫糖尿病（LADA），早期用口服降糖药有效，但随B细胞缓慢破坏，最终仍需用胰岛素治疗。因此，建议这部分患者也应早期用胰岛素治疗，以减少缓慢B细胞的破坏。
2. 临床2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病
2型糖尿病也有B细胞功能损伤和分泌功能障碍，刺激胰岛素分泌的药物虽然能降低血糖，但随后可出现减效和失效，并可加速B细胞功能衰竭。外源性胰岛素能直接提供胰岛素降低血糖，减轻B细胞负担，减缓B细胞功能衰竭进程，同时还能减少糖尿病慢性并发症。因此，近年对2型糖尿病胰岛素治疗的适应证有所改变，总的趋势是胰岛素治疗适应证渐变宽，倾向于早期应用胰岛素来保护胰岛B细胞功能。（1）口服降糖药原发失效：2型糖尿病5%～10%的患者，在开始发病后的3个月内刺激胰岛素分泌的药物用到最大剂量，仍不能控制好血糖的空腹血糖仍＞11.1mmol/L，多见于非肥胖患者，此时应该用胰岛素治疗。
（2）口服降糖药继发性失效：原先用口服降糖药治疗有效，以后病情逐渐加重，用最大剂量口服降糖药仍不能控制血糖。这时也应该用胰岛素治疗。（3）以下情况时应使用胰岛素治疗：感染、外伤、手术、肺结核等消耗性疾病、用糖皮质激素治疗时，以及糖尿病急性代谢紊乱如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒昏迷等。
（4）糖尿病慢性并发症：心、脑、肝、肾、眼底、神经、下肢和皮肤并发症等。
（5）消瘦的2型糖尿病。
（6）其他不宜用口服降糖药者，对口服降糖药有明显不良反应者。
（7）特殊类型糖尿病中如胰源性糖尿病、肢端肥大症、库欣综合征等继发性糖尿病等。
（8）妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠，在妊娠前、妊娠中及分娩期需要用胰岛素治疗。
（9）胰岛素水平低，血糖控制不佳。
（10）年纪轻，受教育程度较好，要求远期并发症少，愿配合好医师治疗的患者，为了减缓B细胞衰竭，减缓病情进展，减少远期并发症出现，可尽早用胰岛素治疗。非糖尿患者的空腹血糖＜5.6mmol/L，平均餐后2h血糖较餐前增高幅度＜1～2.0mmol/L，而临床上一些需要胰岛素治疗的糖尿患者常具有以下特点：空腹血糖＞10～13mmol/L，餐后血糖较餐前增高幅度＞5mmol/L以上（新诊断的糖尿病＞4mmol/L以上）。近年来由于胰岛素泵的广泛应用，对初发的2型糖尿患者采用胰岛素泵强化胰岛素治疗，已经在很多患者获得了恢复胰岛功能，短期停用胰岛素甚至降糖药物的优良效果。
二、相对不适应证
胰岛素治疗没有绝对不适应证或禁忌证，只有相对不适应证。
（1）明显高胰岛素血症伴肥胖者，从某种意义上讲，此类患者应首先通过减肥及应用胰岛素增敏药。
（2）胰岛素不敏感综合征。
（3）年龄大、文化程度低、不能配合者。
（4）有精神方面疾病者。
三、胰岛素治疗的主要不良反应
1. 低血糖
糖尿病患者使用胰岛素的最常见不良反应为低血糖。严重的低血糖可致昏迷，甚至长期脑损害和死亡。大多数患者血糖低于2.8mmol/L时，表现心悸、出冷汗、饥饿等低血糖状，但也部分患者症状不明显。低血糖发生常与过量运动、胰岛素过量、胰岛素注射后进餐太晚等因素有关。此外，肾上腺皮质功能减退、垂体功能减退、肝肾功能不全、饮酒、β-受体阻滞药也可诱发和加重低血糖。晚期糖尿病患者胰高血糖素分泌受损，以及同时存在自主神经病变致儿茶酚胺释放减少，也可加重低血糖发生。胰岛素引起的低血糖之后常有高血糖发生，称苏木杰现象。该效应常表现为夜间发生无症状性低血糖，而空腹血糖反而过高，其发生与前一天晚上胰岛素过量有关。诊断苏木杰现象时，应注射监测0～3h血糖。黎明现象，指由于4～8h生长激素生理性分泌增多，肝糖产生增加，胰岛素敏感性下降（33%），导致空腹血糖升高。因此，空腹血糖升高的原因常常有以下3种情况：药物在夜间作用不足、苏木杰现象。如果能排除苏木杰现象，则均应加强夜间药物作用的强度。患者应接受糖尿病教育，警惕低血糖的发生，随身携带一定的糖果或饼干，以便随时处理低血糖。
2. 体重增加
胰岛素是一种促进蛋白、脂肪、糖原合成的激素，长期使用后常常有体重增加。DCCT显示1型糖尿病患者接受强化胰岛素治疗5～6年后，体重平均增加4.6kg。UKPDS研究中2型糖尿病患者接受胰岛素治疗使体重平均增加4kg。但在日本的Kumamoto Study研究中，非肥胖的2型糖尿病患者接受胰岛素强化治疗长达8年，体重仅轻度增加。有作者认为，2型糖尿病胰岛素治疗后体重增加并非胰岛素本身的作用，而是患者代谢紊乱改善、病情缓解后其原有体重的恢复过程。
3. 高胰岛素血症
胰岛素血症可促进动脉粥样硬化的发生和发展。2型糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗，尤其是肥胖者，胰岛素用量偏大，容易发生高胰岛素血症。因此，临床医师在决定使用胰岛素治疗时有一定顾虑。但研究证明，接受胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者，虽然空腹胰岛素高于对照组，但其心血管疾病的发生率和病死率并不增加，提示动脉粥样硬化的形成不能归咎于胰岛素的使用。相反，外源性胰岛素可减少大血管并发症的发生。
三、胰岛素治疗的其他不良反应
1. 水肿反应
一般治疗量的胰岛素引起外周组织水肿比较轻微，很少引起临床问题，但大剂量胰岛素有时可能引起外周组织水肿，常见有两种情况：一种是在糖尿病酮症酸中毒治疗时，因注射了大剂量胰岛素后；另一种情况是患者以往代谢控制很差，用胰岛素治疗迅速纠正后。胰岛素治疗引起水肿主要有两个原因，一是以往血糖高，渗透性利尿和脱水，在胰岛素治疗后得到纠正，钠盐和水平衡发生剧烈改变，这是导致水肿的主要病因。二是胰岛素本身促进肾小管对钠盐的重吸收，以及胰岛素诱发微循环中血流动力学的改变。这种水肿一般较轻微，可在数天内自然消退，或用普通利尿药就有效。
2. 过敏反应
较为少见，随着高纯度胰岛素和人胰岛素的广泛应用后，这种现象更为少见。胰岛素过敏反应主要是由于制剂中的污染物（其他胰腺多肽）、延缓胰岛素作用制剂中的延迟剂，偶有胰岛素本身，特别是能够允许形成多聚体的胰岛素，增加了抗原性，这些均可不同寻常的引起过敏反应。由于牛和猪的胰岛素与人胰岛素氨基酸结构不同，牛胰岛素比猪胰岛素有更高的免疫原性。有的患者对延缓作用胰岛素制剂中锌离子及鱼精蛋白可产生过敏反应。近年随胰岛素制剂纯度的增加，胰岛素过敏反应通常表现为局部过敏反应，先有注射部位瘙痒，继而出现荨麻疹样皮疹，全身性荨麻疹少见，可伴有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。罕见严重过敏反应（如血清病、过敏性休克）。
3. 胰岛素抵抗
每天胰岛素需要量＞200U，历时48h以上，同时无酮症酸中毒及其他内分泌病引起的继发性糖尿病者称为胰岛素抵抗。处理方法首先应将患者使用的胰岛素转换成纯度更高或人胰岛素制剂，这样可减少或降低胰岛素抗体水平。从理论上讲，生物合成人胰岛素应该免疫原性最少，但在使用人胰岛素和高纯度猪胰岛素治疗的患者之间，循环抗体的滴度仅有轻度区别。当有高亲和力抗体存在而继发胰岛素抵抗时，有可能需要短期的大量类固醇激素治疗。
4. 局部脂肪萎缩和脂肪营养不良
注射部位皮肤红肿，皮下组织发生萎缩，形成视觉上不易察觉的小凹陷，严重者成凹陷性皮脂缺失，多见于女青年及小儿的大腿、腹部等注射部位。这种脂肪萎缩也同样是一种过敏反应现象，其机制被认为是由于免疫复合物沉降所致。通过局部注射高纯度可溶性胰岛素，可以改善这种情况。由于现在高纯度和人胰岛素的应用，严重脂肪萎缩的发生率变得非常少见。
5. 注射部位局限性肥大
除上述注射部位脂肪发生萎缩外，胰岛素注射另一种不良反应是注射部位的脂肪组织出现局限性肥大，皮下脂肪组织增生成硬块，多见男性臀部等部位，这种脂肪肥大不是一种过敏反应，可能是胰岛素的局部营养作用引起的。这通常是由于使用单一的注射部位而产生的结果。脂肪肥大在视觉上不易察觉，有可能干扰胰岛素的吸收。通常变换注射部位可以改善这种情况，严重病例可使用脂肪抽吸术治疗。
$ ?1 C4 P0 g8 R' V- j! _0 x, B4 }6. 浅表溃疡形成及注射部位凹痕形成
这是由于其皮内注射胰岛素引起的，应教育患者改善注射技术，纠正这种情况。有时可能有注射部位轻度出血，形成注射部位出血点，如不是很频繁，不需要特别留意。患者应在常规的注射区域进行注射，如大腿和臀部的上外侧区域、腹部，这些部位和区域有相对较好的可及性，合理的皮下组织深度，以及恰当的血液供应和容易清洁，因此这些区域是最好的注射区域。

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