阿司匹林、omega-3脂肪酸补充剂不能用于糖尿病患者一级预防

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ESC 2018年会上报告的ASCEND研究结果显示，在既往无心血管疾病（CVD）的糖尿病患者中，阿司匹林可以预防血管事件，但会引起大出血事件；omega-3脂肪酸补充剂则不能预防血管事件。
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研究人员将15,480名无CVD病史的糖尿病患者（平均年龄63岁; 63%男性）进行随机分组，分别给予100 mg/d阿司匹林或安慰剂，以及1 g/d omega-3脂肪酸或安慰剂（橄榄油）。平均随访7.4年。该研究结果同期发表在The New England Journal of Medicine。
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随访期间，阿司匹林组和安慰剂组严重血管事件的主要终点事件发生率分别为8.5%和9.6%（rate ratio=0.88；95%CI，0.79-0.97）。严重血管事件指心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作和除颅内出血以外任何原因导致的死亡。
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图1  随访期间首次严重血管事件

  y' n% w5 `( K4 A然而，阿司匹林组大出血事件发生率比安慰剂组更高，两组分别为4.1%和3.2%（rate ratio =1.29；95%CI，1.09-1.52）。大出血事件指颅内出血、损害视力的眼睛出血、消化道出血或其他严重出血。研究人员认为，导致这一结果的原因是胃肠道出血和其他颅外出血增加。
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图2  各种事件发生率

研究人员道，正如预期那样，阿司匹林确实降低了严重血管事件的风险，但也正如预期那样，大出血风险显著增加。当我们考虑获益与风险的平衡时，严重不良事件减少的绝对获益，在很大程度上被增加的出血风险抵消了。我们无法识别哪个群体的获益能明显超过风险。
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图3  严重不良事件减少与大出血风险

# H- I% g* Y) V" b- B- ]% \# k此外，两组的胃肠道肿瘤发生率均为2%，任何肿瘤的发生率相似（阿司匹林组11.6%；安慰剂组11.5%）。没有证据表明阿司匹林可以降低肿瘤风险。

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表1  肿瘤风险

脂肪酸研究
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ASCEND研究是有史以来规模最大和持续时间最长的omega-3脂肪酸补充剂研究。这项研究证实了omega-3脂肪酸补充剂对严重血管事件的主要终点没有影响，对肿瘤或全因死亡率也没有影响。

; `  N$ X- R  j研究期间，严重血管事件的主要终点在脂肪酸组和安慰剂组的发生率分别为8.9%和9.2%（rate ratio=0.97；95%CI，0.87-1.05）。
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图4  随访期间首次严重血管事件

0 d3 g& R+ k( U/ ?$ f: c首次严重血管事件或任何动脉血运重建的关键次要终点，在脂肪酸组和安慰剂组的发生率分别为11.4%和11.5%（rate ratio=1；95%CI，0.91-1.09）。

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图5  严重血管事件和血运重建

' K0 |! K7 Z( T脂肪酸组和安慰剂组的全因死亡（9.7% vs. 10.2%；RR=0.95；95%CI，0.86-1.05）或非致死性严重不良事件无差异。

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图7  血管原因死亡或其他原因死亡

" b2 F4 v7 V$ b受试者的依从率为76%。

研究人员认为，总体而言，研究结果表明，现有的指南或许应该重新考虑对omega-3脂肪酸补充剂的推荐。

5 }5 F7 W  L" n6 d  j& b之所以选择1 g的剂量，是因为早期研究显示1 g的剂量有效。但更高的剂量是否有效，仍不得而知。

3 T8 V, B4 T5 ^: O: V3 d' C# `, O研究评论

加州大学圣地亚哥分校心脏病学系主任Anthony N. DeMaria教授：
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! l! p' c/ S. y( d! F阿司匹林作为预防药物的价值一直存在争议。虽然阿司匹林似乎对已经患有CVD的患者非常有效，但其预防价值仍是比较混乱的。
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  W/ h+ ]8 W- }& R% W6 H- |ASCEND研究是一项设计良好的随机前瞻性试验。阿司匹林仅用于预防，但由于受试者患有糖尿病，因此风险更高。我对研究结果的解释是，用较低的缺血事件发生率换取了较高的出血发生率。这就引发了各种各样的问题。如果我对一位患者说，心肌梗死和胃肠道出血你更愿意接受哪个？他们可能会选择胃肠道出血。但人们更倾向于将这两者等同起来，尽管梗死可能更为致命。我不认为它们是完全相等的。在作者的分析中，需要接受治疗才能获益的人数比需要治疗才能产生危害的人数要少。如果只是胃肠道出血，那么做决策将会很容易。但我担心的是颅内出血，虽然很少，但不是没有。

' T1 b  N' _4 W, T最重要的是，阿司匹林作为预防药物并没有任何作用，目前已有文献可以证明。但考虑到大多数人可以用出血（通常可以治疗）来换取严重缺血事件的减少，我倾向于对患者进行危险分层。如果患者有糖尿病，但无其他危险因素，我可能会很容易决策；如果患者有糖尿病，并伴有出血风险，那么我不太可能处方阿司匹林；如果患者有糖尿病，无出血风险，但有其他风险因素，如高血压、吸烟或家族史，我会告诉患者我会给他们处方阿司匹林，这会减少他们的心肌梗死风险，如果阿司匹林导致了出血，我们会及时处理。
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omega-3脂肪酸部分也做得很好。研究的主要终点为阴性。坦率地说，基于其他阴性试验，我在几年前就已经停止向患者推荐omega-3脂肪酸。对于高风险患者而言，这是另一项结果为阴性的试验。1 g的剂量可能太小了。通常情况下，服用这些补充剂的人每天要服用2~4 g。虽然这些补充剂并不太贵，但也不便宜，尤其是对那些使用医药级补充剂的人来说。

加州大学旧金山分校医学院Prakash Deedwania教授：
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尽管这项试验是出于良好的意愿而进行的，而且研究的糖尿病患者被认为是高风险患者，但总体事件率很低，这令人十分惊讶。我不知道任何糖尿病前瞻性试验有这种事件发生率。这告诉我可能存在一些选择偏倚。大多数患者的血管风险评分为低危或中危。

在他汀类药物之外，Omega-3脂肪酸从未被证实能有效降低风险。在这项研究中，70%的患者服用他汀类药物。因此，在他汀类药物之外未发现任何获益也就不足为奇了。
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6 y/ v+ m9 g$ M该研究的另一个问题是omega-3脂肪酸的剂量低至1 g/d。目前，大多数研究的剂量为3~4 g/d。我猜测，如果剂量更高，可能会看到不同的结果。现在，大多数临床医生处方omega-3脂肪酸为2~4 g/d。当然，这项研究在很久以前就开始了，这算是“事后诸葛亮（hindsight is 20/20）”。自研究开始以来，我们学到了很多。
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阿司匹林的研究提供了一些令人振奋的数据。我很高兴看到阿司匹林确实降低了血管事件发生率，但也被出血风险抵消了。我们有很多方法来平衡风险与获益。另外值得注意的是，德国的数据表明，肠溶阿司匹林不能为糖尿病患者提供良好的抗血小板作用。缓释阿司匹林可能是另一回事。

我认为这些结果不足以改变指南。我们从未向糖尿病患者推荐omega-3脂肪酸，并且以后也不会推荐，除非有了令人信服的数据。研究结果确实为糖尿病患者使用阿司匹林获益提供了更多的数据，正如我们一直所说。

阿尔伯特爱因斯坦医学院Ileana L. Piña教授：

/ V( a3 ?& s) N8 w( BASCEND是一项做得很好的研究，研究人员在实况试验方面也做得非常好，这在美国并不容易实现。
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许多患者和我说他们想要服用omega-3脂肪酸补充剂，我告诉他们去吃鱼；而且鱼的味道更好。我看到很多合并心衰的女性糖尿病患者做得并不好，我告诉她们不要把钱花在补品上，每周至少吃三次鱼。这是地中海饮食的一部分。如果他们吃鱼，那么也许就不再吃牛排或脂肪含量较高的食物。这对于他们的饮食替代可能有帮助。

我将与美国心脏协会指南委员会探讨问题。这是一项做得很好的随机试验，符合我们的指南纳入标准。
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河北省人民医院郭艺芳教授：

  s% d8 a1 s: _: eASCEND研究对象为没有心血管病史的1型或2型糖尿病患者。结果显示，阿司匹林治疗组与安慰剂组严重血管事件风险分别为8.5%与9.6%（HR 0.88，P＜0.01），相对风险降低12%，绝对风险降低1.1%。但与此同时，阿司匹林治疗组出血事件风险明显增加。尽管此前曾有研究提示阿司匹林可能降低肿瘤风险，但本研究中阿司匹林治疗组胃肠道肿瘤以及其他部位癌的发生率并无显著降低。

权衡缺血事件与出血事件风险是决定是否应用阿司匹林进行一级预防的基础。糖尿病患者发生缺血性心血管事件风险明显高于非糖尿病患者，因而在本研究中显示阿司匹林治疗组严重血管事件发生率出现统计学显著性降低。本研究再次证实，对于未确诊ASCVD但具有多种心血管危险因素的患者，应该进行心血管事件风险评估，对于心血管风险显著增高者，应用阿司匹林是利大于弊的。
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参考文献：
[1] ASCEND: Aspirin, omega-3 supplements fail for primary prevention in diabetes. Healio. August 26, 2018.
. g8 r8 e& P% E" w9 @[2] The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018; doi:10.1056/NEJMoa1804988.
7 l9 Z/ i# [  f5 x/ c7 ][3] The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n−3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018; doi:10.1056/NEJMoa1804989.
! P0 }: B  L/ Z* I" e[4] 郭艺芳. 【重磅速递】未患心血管病者究竟用不用阿司匹林？ARRIVE研究与ASCEND研究解读. 郭艺芳心前沿. 2018/8/27.