II型糖尿病双侧海马及后扣带回损伤MRI新技术研究进展

ling浮生

据最新调查显示，我国成人糖尿病患病人数居世界首位，其中90%以上的患者为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。中枢神经系统是最易受累的部位之一，有研究报道，痴呆患者后扣带回是最早发生葡萄糖代谢异常的脑区。磁共振新技术的发展能够更早地发现糖尿病患者海马及后扣带回的早期损害，为临床早诊断、早治疗提供依据，以期达到延缓或减少痴呆的发生的目的。
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1. T2DM海马及后扣带回损伤的可能机制
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糖尿病脑损伤焦点为神经元的损伤、缺失和功能的下调。神经调质及神经递质在海马中的变化：血糖升高可引起多种神经递质的异常，包括胰岛素生长因子、一氧化氮、乙酰胆碱及生长抑素的变化，其中乙酰胆碱是与认知能力、记忆能力及学习密切相关的神经递质。糖尿病时脑部多区域胆碱能酶系统的活性降低，乙酰胆碱酯酶活性增强，合成与释放的乙酰胆碱减少，认知功能下降。

血脑屏障完整性的破坏、脑血管（包括大血管及微血管）病变：长期的高血糖使血脑屏障受损，导致大量炎性介子进入脑内，损伤神经元，导致认知功能下降；Manschot等通过MRI结合认知评估的方法发现心脑血管的大动脉硬化在糖尿病认知障碍患者中起着极为重要的作用。
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胰岛素缺乏及受体功能缺陷：胰岛素长期缺失可引起神经元退行性变，引起认知功能的损害；脑内广泛分布着胰岛素的受体，主要分布在下丘脑、海马、嗅球及边缘系统的神经元中，这些脑区与认知功能密切相关，长期缺乏可导致认知功能降低。

氧化应激：氧化应激时，可使胰岛细胞损伤，胰岛功能衰竭，胰岛素分泌减少；同时胰岛素抵抗作用增强，损伤内皮细胞、神经细胞，认知功能受损。神经营养因子：糖尿病患者脑组织神经营养因子（nerve growth factor，NGF）长时间的低表达可能是导致认知功能损伤的原因。
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6 r5 W: g, N# U! A. p" m8 U9 V海马突触可塑性变化：海马突触可塑性改变体现在结构和功能两方面，结构方面体现在突触小泡与突触后致密物减少、突触间隙增宽以及突触变性；功能方面表现为长时程抑制效应的增强和长时程增强效应的减低。海马突触可塑性与糖尿病认知功能障碍有关。糖皮质激素：有学者通过糖尿病小鼠模型实验，发现糖皮质激素所介导的神经再生和突触可塑性障碍可引起糖尿病认知功能障碍。

- a' ~; S  l- Y/ U% A1 _$ }+ e4 SSato等的研究也表明，由体循环中高水平的皮质醇诱导产生的活性氧可对海马产生氧化损伤，导致糖尿病小鼠认知功能的下降。
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$ ?" N2 _# h2 k) B( ^2. MRI新技术在T2DM海马及后扣带回损伤的应用现状与进展
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2.1 磁共振波谱
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磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是目前唯一能够检测活体内微量代谢改变的技术。大量临床基础与横向研究均表明了1H-MRS在检测DM患者神经系统代谢物异常的可行性，可为临床DM脑微结构损伤提供参考性指标。Duarte等利用DM大鼠模型，检测到在4 w时海马区N-乙酰天门冬氨酸（N-acety-laspartate，NAA）、肌醇（myo-inositol，mI）升高。周红等发现以左侧海马区为主的NAA/肌酸（creatine，Cr）比值降低，提示T2DM患者左侧海马神经元退变较对侧明显。而陆雪芳等利用1H-MRS技术对26例T2DM检测双侧海马代谢物发现，双侧海马的NAA/Cr差异无统计学意义。
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Sahin等通过对25例T2DM患者行MRS对照研究，T2DM患者在双侧海马的NAA/Cr、胆碱（choline，Cho）/Cr和mI/Cr值与糖耐量减低组差异并无统计学意义。MRS对DM的诊断价值及特异性并未得到病理诊断的证实，尚具有较大的研究空间。
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  d* M4 A3 ]7 ~! F. X$ _0 s. e2.2 扩散张量成像

" V* _. V, X1 Q' X  m扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）的基础上发展起来的新型磁共振技术，其主要参数有各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）及平均弥散率（mean diffusivity，MD）。海马与后扣带回共同参与构成认知功能网络。有学者通过诱导T2DM兔模型，发现实验组兔脑前额叶、前后扣带回、胼胝体膝及压部ADC值升高、FA值降低，说明DM导致了上述结构脑白质完整性及方向性的损伤。

Preti等也发现，DM患者早期即出现后扣带回、胼胝体膝部及压部ADC值升高、FA值降低，以上研究说明，相比于正常脑白质退变DM患者首先出现后部白质损伤。由此可见，DM病损早期即发生了脑白质损伤，DTI可在DM早期发现轴突损伤（包括水肿、溶解等）及脱髓鞘改变，并行评价。
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6 G0 i; Z. @" N1 f2 O3 L2.3 静息态功能磁共振成像
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; V0 V% ]9 X% R& i" C0 ]. _静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rfMRI）具有简便易操作的特点，在脑功能及脑网络方面得到越来越广泛的应用。rfMRI分析方法主要有局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振荡振幅（amplitude of low frequencyfluctuation，ALFF）、功能连接、独立成分分析及脑网络等。研究认为默认网络涉及的脑区主要有前额叶中部、后扣带回、楔前叶、颞叶、前扣带回、顶下小叶和海马等，不同任务状态下，这些脑区常表现为随认知任务难度的增加而呈负激活增强，且空间分布极其一致，同时这些脑区还能自发产生ALFF，具有较强的时间一致性。
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. E. A6 I* M, t+ u) u研究发现，T2DM患者多个脑区与后扣扣带回的默认网络出现功能连接下降。Zhou等通过对老年T2DM患者研究发现，双侧海马与双侧杏仁核、壳核、尾状核等脑区之间存在功能连接减低，并认为这种功能连接的降低与认知功能障碍相关。陈志晔等通过对18例无认知功能障碍T2DM患者对照组研究发现，局部脑区ReHo及ALFF减低，与左侧海马局部功能连接减低的脑区为右侧海马，双侧后扣带回与双侧额叶内侧眶回、额上回内侧等脑区不存在功能连接减低区。
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2.4 动脉自旋标记
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6 O2 X# Z( P, c5 l动脉自旋标记（arterial lpin labeling，ASL）是一种非侵入性的磁共振灌注技术，在糖尿病脑损害中得到越来越广泛的应用，脉冲性ASL流动敏感交互式反转恢复（flow-sensitive alternating inversion recovery，FAIR）MR灌注技术是目前脑血流量（cerebral blood flow，CBF）定量测量较稳定、可靠的模型。Chen等使用ASL与氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层摄影（fluorodeoxyglucose-position emission tomography，FDG-PET）测量全脑CBF值，发现二者测得结果具有重叠性。Last等对糖尿病患者应用ASL进行试验研究，发现额叶及颞叶血流量降低，脑血流量的改变早于脑萎缩，对临床治疗具有积极的意义。

Cui等研究发现，T2DM患者CBF与蒙特利尔评分存在相关性，但它并不能作为认知功能预测的指标。目前关于DM与CBF的关系尚无确切定论，有待进一步探究。
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9 `& l( G" ]# a/ C4 v5 n4 i2.5 磁敏感加权成像
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  B9 V& `0 H2 k3 |* t: y磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）是检测脑内矿物质沉积的敏感方法，具有三维、分辨率高、信噪比高的特点，且联合了幅度和相位信息，对顺磁性物质如脑内小静脉、微出血和铁沉积高度敏感。糖尿病脑损害的发病可能与铁代谢紊乱或异常沉积有关，铁神经核团内过量铁沉积，使自由基产生增多、氧化应激增强，最终神经元发生凋亡、变性或坏死，细胞功能受损，最终引起认知功能受损。Ronald等通过建立糖尿病兔模型，行SWI检测发现在海马及海马旁回等多发低信号且富含铁离子的Aβ斑。
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: o) Q& M. @9 U2 H% mZhu等发现，阿尔茨海默症患者双侧海马、尾状核、壳核和顶叶的相位值减低，且双侧顶叶、海马、壳核的信号值与认知评分呈负相关。王倩等研究发现，T2DM兔额叶、海马及后扣带回相位值减低，且与病程呈正相关，其结果亦可能与T2DM引起的富含铁离子的Aβ斑块形成、铁沉积有关。目前运用SWI于糖尿病脑微结构损伤的研究甚少，有待于进一步研究。
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2.6 基于体素的形态学测量
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基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）可以提供大脑形态学方面的信息，已被广泛用于探测DM患者大脑整体或局部的萎缩及密度的变化，目前研究多集中于海马。有学者认为，海马萎缩可作为衡量遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）向痴呆转化的指标，其萎缩程度与痴呆的转化率正相关。胡晓飞等发现，海马体积的改变可区分aMCI与正常老化，且海马体积及其变化率可作为预测aMCI发展的有力工具。

Womack等通过研究发现DM认知损害导致萎缩的部位首先发生在后扣带回，而后扩散至内侧颞叶。Northam等通过对12年病程的DM行VBM测量，发现患者其双侧丘脑、右海马旁回、岛叶皮层灰质体积显著下降。但Roberts等通过校正海马体积与全脑体积后发现，海马萎缩与DM患者认知损害并不存在相关性。关于T2DM是否会导致海马萎缩，并引起认知功能障碍，还有待于进一步探究、论证。

7 B0 H, u' [! ^! z- u& L9 s2.7 体素内不相干运动
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2 x( K- ]; \- x4 m' B活体生物组织内不仅包括水分子扩散，还包括血液灌注，DWI在ｂ值较大时，图像信噪比降低，ADC值偏移组织的真实扩散，其诊断价值降低。1986年，Le等首次提出DWI的双指数模型体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM），可以分离水分子的真实扩散与微循环灌注。有学者对脑梗死和正常人利用双指数模型研究发现，在梗死早期脑内水分的重新分布，Dfast成分减少，重新分配到Dslow，扩散受限局限在梗死组织内，可作为脑梗死研究的新方法。目前，IVIM的研究仍处于起步阶段，尚需进一步研究，尚未检索到利用此技术研究糖尿病脑损害的相关报道。

2.8 扩散峰度成像

真实的生物组织内水分子的运动并非自由运动，而是在细胞间隙、细胞内运动，受制于周围环境，因此真实的水分子扩散的运动位移是非高斯分布的，扩散的非高斯性与体素的组织成分呈正相关。为了探测水分子非高斯分布的扩散运动，Jensen等于2005年提出了扩散峰度成像（diffusional kurtosis imaging，DKI）模型。DKI在神经细胞数量、组织结构分布的显微改变及组织结构特征的显示上较DTI更具优势。目前，DKI技术在中枢神经系统疾病的临床应用主要包括脑损伤、神经变性及退化（如老年性痴呆、帕金森等）等疾病的研究。

4 Z4 \' `: }* z; @( m+ C+ fJenson等研究发现，脑梗死患者在发病13～26 h后，平均扩散峰度值（mean kurtosis，MK）较健侧显著增加，可见病变区扩散的高度不均质性。此外，对位非高斯分布的描述还包括高角分辨率扩散成像、扩散光谱成像、q空间球面成像等，有待进一步探索、研究。
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综上，T2DM海马及后扣带回损伤机制及其与认知功能障碍相关性十分复杂，目前对其的认识仍处于初级阶段，其发生机制及诊断标准尚不明确；而MR新技术的发展与应用，对于DM早期脑微结构损伤的检测成为可能。
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来源：刘念军,刘茂森,辛文龙,郭顺林.2型糖尿病双侧海马及后扣带回损伤MRI新技术研究进展[J].磁共振成像,2018,9(06):476-480.

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