高血压合并糖尿病慢性肾功不全降压药物如何选

ling浮生

高血压和糖尿病合并存在，对心脑血管的危害具有协同效应。高血压是糖尿病心血管和微血管并发症的重要危险因素，而糖尿病一旦合并高血压，将明显增加心脑血管事件的发生风险，并加速视网膜病变和肾脏病变的发生、发展。合理的降压治疗，可以降低心脑血管事件发生风险，减轻靶器官损害，减少致死率和致残率，提高患者生活质量，延长寿命[1-2]。
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/ A2 S# b. h! H  J( G, X6 n临床资料

) k5 f" S, ?" G; }患者，男，58岁，身高188 cm，体重88 kg，BMI 24.9 kg/m2。因“发现血糖升高20年，双足麻木加重1周”入院。
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8 T+ k/ X" e9 A9 C: d患者2013年12月曾在我科住院。出院诊断为“T2DM、糖尿病视网膜病变、慢性肾脏病、冠心病、PCI术后、高血压3级（极高危）、高尿酸血症”。目前控糖方案为“诺和锐，早18U、中12U、晚18U；甘精胰岛素，睡前22U”，自诉血糖控制良好。1周前患者自觉双足麻木加重，为求进一步诊治入院。

辅助检查：（1）血常规、大便常规无明显异常；（2）生化：碱性磷酸酶 134 U/L ↑，尿素 11.27 mmol/L ↑，葡萄糖6.7  mmol/L ↑，甘油三酯 2.80 mmol/L ↑；（3）尿微量白蛋白/肌酐 450.14 μg/mg ↑，24小时尿蛋白 0.825 g/L ↑。
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患者于2017年12月4日入院，入院诊断：（1）T2DM；（2）糖尿病神经病变；（3）甲状腺功能亢进；（4）高血压3级（极高危）；（5）肾功能不全；（6）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（7）PCI术后；（8）糖尿病视网膜病变；（9）高尿酸血症。
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: e+ O" ?& C9 x/ L患者入院后，在明确诊断基础上，根据相关治疗指南以及自身病情特点，给予了降糖、保护神经/改善微循环、预防冠状动脉痉挛、抗血小板、降脂、降尿酸治疗。

初始降压方案为：美托洛尔缓释片47.5 mg，qd；硝苯地平控释片30 mg，qd；特拉唑嗪片2 mg，qd联合左氨氯地平片2.5 mg，qd口服。该治疗方案维持治疗5天后，停用左旋氨氯地平和特拉唑嗪，给予吲达帕胺片2.5 mg，qd，联合美托洛尔与硝苯地平联合降压治疗。具体药物及使用时间表1。

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表1  药物使用时间

1 H1 `3 M# p9 S  y患者住院治疗期间血压波动监测情况见表2。
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表2 血压波动

分析讨论

8 _+ H; C7 l1 d+ w9 u1. 初始治疗方案中两种CCB类降压药联用的合理性分析

& w! S2 b. H+ x2 [. r; Z8 b$ @0 u根据最新版的高血压合理用药指南[3]，不合理用药的情况主要有：（1）重复用药(同一类药物联合使用)；(2)联合用药方案不合理；（3）使用非长效降压药物；（4）国产传统固定复方制剂。

5 r' i5 k* x' h# A+ Z! V+ U5 Y本治疗方案中同时适用了硝苯地平控释片和左旋氨氯地平，两者同为CCB类长效降压药物，属于同一类药物联合使用。该联合用药欠合理，药师建议调整。医生接受了药师建议，停用了左旋氨氯地平。

' k' z, A% h7 z4 a, n2. 联合降压方案中β受体阻滞剂的使用合理性分析

根据指南[3,4]，β受体阻滞剂主要适用于合并心动过速的高血压患者，及合并冠心病特别是心绞痛、心肌梗死及慢性心力衰竭的患者，而不适用于糖脂代谢异常的患者。

: r  r/ j( n1 W" v, {% C该患者为糖尿病患者，因相关并发症入院，心率72次/分。治疗方案中的美托洛尔缓释片为β受体阻滞剂，该药患者入院前即在服用，药师经过问诊，考虑该药为心内科医生处方用药，用药目的为治疗患者的“冠心病、PCI术后”。
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3 Y& C4 K  Z0 U) `% r! T2 B6 n该药虽然在控制心率以及治疗冠心病方面有疗效，但它可能掩盖低血糖症状，造成严重低血糖反应。鉴于美托洛尔选择性阻断β1受体，对糖脂代谢的相对较小，同时，患者合并冠心病和甲亢，有使用β受体阻滞剂的指征，暂予保留但需要配合患者良好的自我管理及血糖监测，防止出现严重不良反应。

3. 联合降压方案中α1受体阻滞剂的使用合理性分析

2 |% ]! D4 c5 o: Q1 f8 J$ O根据指南[3]，α1受体阻滞剂一般不作为治疗高血压的一线药物，该药的最大优点是没有明显的代谢不良反应，可用于糖尿病、周围血管病、哮喘及高脂血症的高血压患者。该患者为糖尿病患者，且有微循环异常的表现，符合α1受体阻滞剂的使用指征。特拉唑嗪可以作为联合降压的选择之一，但并非最优选择。
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6 e5 b5 i: e! D0 {# N. w4. 根据该患者自身病情特点如何进行降压方案的优化？

. Q% x! e- g  k9 X0 L2 U- M根据相关指南[1-3, 5]，CCB类降压药物对代谢无不良影响，更适用于糖尿病及代谢综合征患者；ACEI或ARB类除了降压作用外，还有心血管和肾脏保护及改善糖代谢的作用。这两类药物均可以用于糖尿病合并肾功能不全的患者，两者联用时，不仅仅降压作用增强，同时作用互补，CCB扩张动脉；ACEI或ARB阻断RAAS，不仅扩张动脉，也扩张静脉，可抵消CCB产生的踝部水肿。对于有微量蛋白尿以及糖尿病肾病的患者，各指南均推荐ACEI或ARB类药物为首选方案。
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该患者既往有“慢性肾脏病病史”，入院后复查尿微量白蛋白/肌酐 450.14 μg/mg，24小时尿蛋白0.825 g/L，考虑减少尿蛋白及保护肾脏功能，应优先选择ACEI或ARB类药物。也可结合实际情况选择以下三种方案之一：①ACEI/ARB+二氢吡啶类CCB；②ACEI/ARB+噻嗪类利尿药；③二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿药。在两种药物难以控制时，可选择ACEI/ARB+二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿药三药联合方案，依然控制不佳时可加用α-β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、中枢性降压药等。

患者生化检查结果示肌酐，125.70 μmmol/L，估算GFR 51.3 ml/(min*1.73m2)，非ACEI和ARB的禁忌证，患者亦无双侧肾动脉狭窄等其他ACEI和ARB的使用禁忌（CKD3~4期患者ACEI或ARB起始剂量减半，注意监测血钾、血肌酐和GFR变化）。

; Q$ X# p% V6 `+ L; }6 a. n基于以上分析，药师建议停用左旋氨氯地平及特拉唑嗪；以硝苯地平控释片为基础，加用ACEI或ARB类降压药物。由于患者合并冠心病和甲亢，暂保留美托洛尔缓释片。在CCB+ARB的基础上，根据血压变化及全身状况，再进一步评估美托洛尔是否保留，及是否增加其他药物。
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+ k6 i! ]- I- D# ~  n5. 患者主观认知对降压治疗方案选择与优化的影响
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$ {; S8 }4 _/ ]- i; k* O2 M5 F虽然临床医生与药师在对患者病情经过了认真仔细评估后，制定了优化了的降压方案，但是，患者由于主观认知，拒绝接受ARB类药物治疗。患者拒绝的原因为：患者既往曾使用奥美沙坦降压，血压控制良好；后在因糖尿病于某次住院时，合并了中药成药降压，此后出现高钾血症（5.6 mmol/L）并停用奥美沙坦，之后再无使用ARB类药物。
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基于患者的依从性较差，经医生与药师讨论，最终选择了吲达帕胺替代氨氯地平和他拉唑嗪。其原因主要在于，利尿剂目前仍是治疗高血压的基础用药之一。但由于患者合并痛风，氢氯噻嗪可能会导致血尿酸水平升高，诱导痛风发作，而吲达帕胺利尿作用温和，对尿酸水平的影响相对温和。对于该治疗方案，患者表示予以认可，愿意接受并配合长期治疗。

参考文献：
[1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1):4-67.
[2] 中华医学会内分泌学分会. 中国糖尿病患者血压管理的专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(8):614-618.
$ Q; k3 P# z9 k/ ]+ V[3] 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会. 高血压合理用药指南(第2版)[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2017, 9(7):28-126.
[4] 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会. 冠心病合理用药指南[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2016, 8(6):19-108.
, V5 G+ K) k+ I* {5 }[5] ADA, Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2018[J]. Diabetes Care, 2018, 41(Suppl 1):S86-S104.
' u- q  \) Z+ O3 o[6] 中国医师协会高血压专业委员会,高血压联盟中国国家心血管病中心,中华医学会心血管病学分会. 2014年中国高血压患者教育指南（简明版）[J]. 中国循环杂志, 2014(z2):131-140.
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