SGLT抑制剂治疗1型糖尿病如何避免DKA风险？

肖新华

国际上，SGLT抑制剂越来越多地用于1型糖尿病治疗，但它的这一并发症风险值得临床警惕。如何防患于未然，来看26位国际专家共识建议！
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强化胰岛素管理目前是有效治疗1型糖尿病（T1D）患者的唯一选择。然而，患者对低血糖症和体重增加的恐惧是最大障碍，除此之外还惧怕扎针。因此，如能规避这些风险，口服降糖药用于辅助胰岛素治疗T1D的市场前景巨大，医患都感兴趣。目前，继胰岛素后，在美国唯一批准可用于T1D辅助治疗的药物为普兰林肽（pramlintide），然而它也是针剂需注射，由于疗效和不良反应，在临床上应用不多。直到钠-葡萄糖协同转运（SGLT）抑制剂横空出世。

治疗T1D能否顺利通过欧美审查仍是谜

SGLT抑制剂是近期口服抗糖尿病药物的“网红”，能有效降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白，有效调节血糖波动，降血压和减轻体重，同时低血糖风险较低。

然而，最近的研究，特别是对T1D患者的研究表明，与SGLT抑制剂相关的糖尿病酮症酸中毒（DKA）绝对风险明显增加。

欲作为胰岛素治疗的合规辅助药物，几类SGLT抑制剂正在接受美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的审查。目前，SGLT抑制剂家族成员中的伊格列净（ipragliflozin，在日本、韩国和泰国有售），已在日本获批可与胰岛素联合用于治疗成人T1D。

而伊格列净并非涉足这一领域的唯一玩家。

今年1月，由于DKA绝对风险，索格列净（sotagliflozin，一种SGLT-1+2双效抑制剂）获批T1D适应证之路可能凶多吉少；而同样观察到“与安慰剂组相比，联合胰岛素治疗组有较高比例患者发生DKA”的达格列净（dapagliflozin，SGLT-2抑制剂）是否能在欧洲顺利获批呢？

到3月底左右，我们将得到美国和欧洲对这两类SGLT抑制剂是否能作为胰岛素治疗T1D的一种口服补充疗法的决定。

此外，来自美、德、法、英、意、加、以色列等国的二十余位糖尿病专家，

共同起草了一份《2019国际共识：SGLT抑制剂治疗的1型糖尿病患者DKA风险管理》（以下简称“国际共识”），于今年2月公布于美国糖尿病学会（ADA）刊物Diabetes Care上（图1），供各国临床医生借鉴以减轻相关的DKA风险。

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图1 《国际共识》公布

《国际共识》有助各国医生防患于未然

根据EMPA-REG研究、CANVAS试验和DECLARE研究的结果，目前临床普遍建议在2型糖尿病患者中使用SGLT-2抑制剂，以预防动脉粥样硬化性心血管病患者的主要不良心血管事件（包括死亡率和心力衰竭住院）以及慢性肾病，在心血管疾病高危患者中也观察到心衰住院率有类似的下降。

尽管SGLT抑制剂对糖尿病患者的血糖控制、体重减轻、低血糖和其他并发症风险降低都是绝佳选择，但现有研究报告显示，患者的DKA风险显著增加（每年4%）。

本文总结了撰写《国际共识》的各位专家对T1D患者安全使用SGLT抑制剂的建议和关键考虑，包括可接受SGLT抑制剂辅助治疗的T1D患者选择标准、SGLT抑制剂与DKA风险的可能机制、DKA诊断的适当切入点、风险因素、治疗等内容，还提出了需要进一步研究的问题。

一、可接受SGLT抑制剂治疗的患者选择标准

二、SGLT抑制剂起始剂量

我们建议从最低剂量开始。一些人甚至建议将目前上市的SGLT2抑制剂的片剂掰开服用，以达到低于上市剂量的水平。低剂量SGLT抑制剂治疗效果较好的患者，可根据临床反应考虑增加剂量。在开始SGLT抑制剂治疗前，患者血酮（β-羟丁酸）水平应小于0.6mmol/L。

三、胰岛素剂量及调整方案

当对T1D患者开始SGLT抑制剂治疗时，必须谨慎减少胰岛素剂量，以防止酮症和DKA。临床医生需要根据高血糖的程度以及所使用的不同SGLT抑制剂对每名患者进行个体化减少。

对于血糖控制相对较好的患者[A1c<7.5%(<58mmol/mol)]，建议减少10~20%的胰岛素剂量，同时频繁监测血糖或动态血糖监测（CGM），并遵医嘱进行快速调整。

只要酮水平不上升，一些患者可能需要减少碳水化合物摄入量，以适应胰岛素剂量的减少。还有些患者可能需要增加碳水化合物摄入量，以维持足够的外源胰岛素水平，以防止酮症。最初至少每24~48小时调整一次胰岛素剂量。

对于血糖控制不佳的患者[A1c≥7.5%(≥58mmol/mol)]，餐时胰岛素和基础胰岛素剂量减少可能不太需要（或极少量）。应根据血糖曲线（最好是CGM数据）以及低血糖史来确定应减少的胰岛素剂量。

四、使用SGLT抑制剂DKA风险较大的患者类型

SGLT抑制剂治疗不应用于低碳水化合物摄入或生酮饮食的患者，这类患者天生有酮症风险。此外，不吃饭和/或饮酒过量的患者似乎风险更大。使用胰岛素泵的患者由于泵或胰岛素输注装置故障的可能性也会增加风险。

T1D患者漏服胰岛素、反复发作DKA或长期高血糖（>350mg/dl）和/或依从性差，在SGLT抑制剂治疗的情况下，无疑DKA风险高。

此外，SGLT抑制剂不应用于患有1型糖尿病的孕妇，因为怀孕会增加酮症酸中毒的风险，而酮症酸中毒与胎儿死亡率的高风险有关。目前尚无关于1型糖尿病（18岁以下）儿童和青少年使用SGLT抑制剂治疗的数据。

以下是专家们总结的接受SGLT抑制剂治疗的T1D患者发生DKA风险的影响因素（表1）：

表1

五、酮症/DKA的切点及相应的急救措施（表2）

表2

酮监测

建议患者测量毛细血管血酮，特别是β-羟丁酸，作为评估使用sglt抑制剂治疗的T1D患者代谢状态的常规方法。对于因经济负担困难或无法进行毛细血管血酮测量的患者，也可以测量尿酮。但必须提醒的是，尿检只测量乙酰乙酸，而不是β-羟丁酸；由于脱水，DKA患者的尿量经常很低，可能延误治疗。此外，不应依赖单一酮体测量来确定患者代谢状态。对于酮升高的患者，应每1~3小时复查一次葡萄糖和酮测量值。

六、患者发生DKA如何治疗？

关键是给患者及时迅速注射胰岛素和补液以及摄入碳水化合物。

作者补充：DKA患者小剂量胰岛素治疗（每小时0.1u/kg，或5~10u/h），一般不超过10u/h。在开始胰岛素治疗前，必须了解患者电解质水平，在未排除低血钾（<3.3mmol/L）前，不宜进行胰岛素治疗。DKA缓解而且患者能进食后，可根据患者过去的胰岛素治疗方案开始多次皮下注射，对新诊断的患者可按体重计算每天的胰岛素总量（0.6~0.7u/kg）。

七、哪些情况下应停用/中断SGLT抑制剂治疗T1D？

患者一旦出现恶心、呕吐或腹部不适，应立即停止SGLT抑制剂治疗并评估酮症。

患者出现进食苦难、手术前需断食或者转换胰岛素剂型前，需中断或停用SGLT抑制剂。

八、SGLT抑制剂治疗T1D相关的酮酸中毒：可能的机制

在SGLT抑制剂治疗的情况下，有几种机制可能使T1D患者易发生酮症（羟丁酸和乙酰乙酸水平升高）和酮酸中毒。

使用SGLT抑制剂治疗，患者每日总胰岛素剂量减少，尤其是基础胰岛素的减少，可能导致即使血糖水平没有升高，也无法抑制脂肪分解和酮生成。

饥饿性酮症也由胰岛素水平降低和胰高血糖素水平升高介导，可发生在非糖尿病患者中，这些患者长期禁食或摄入极低的碳水化合物（生酮饮食），并由身体活动、生理压力（如感染或怀孕）和酒精共同作用加速。

未来三大研究方向

目前对SGLT抑制剂治疗T1D的风险评估的证据绝大部分是基于临床试验中有高度选择性的患者数据，所以未来需要样本量更大的尤其是来自真实世界患者的疗效数据。对于使用较大剂量SGLT抑制剂辅助治疗T1D的安全性也值得再深入考量。

此外，一项5年随访数据显示，A1c>10%（86mmol/mol）但未接受SGLT抑制剂治疗的患者，DKA的发生率明显较高（>15%），那么，另一个值得进一步研究的问题是，A1c水平极高[>10%(86mmol/mol）] 的T1D患者是否可以接受SGLT抑制剂治疗。

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