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破坏胰岛β细胞的“凶手”抓到了 或将找到治疗1型糖尿病...

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[LV.1]初来乍到

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发表于 2019-10-14 20:12:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

与1 型糖尿病相关联的新发现免疫细胞——“捣乱防卫细胞”对胰腺中分泌胰岛素的细胞错误地发动攻击。

来自约翰·霍普金斯医疗集团、IBM 研究院和四个合作机构的研究团队首次证实了一直怀疑的“ X 细胞”的存在,这是一种“捣乱杂交”免疫系统细胞,可能在 1 型糖尿病的发展中起关键作用。

研究人员在《细胞》杂志上发表的一篇新论文中报道了这种不寻常的淋巴细胞,将其正式称为双重表达(DE)细胞。

“经过我们鉴定,该细胞是适应性免疫系统的两大主力(B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞)之间的杂交细胞”,约翰·霍普金斯大学医学院病理学副教授、哲学博士、兽医科学硕士Abdel-Rahim A. Hamad 说道。

“我们的研究结果不仅表明 X 细胞存在,而且有强有力的证据表明它是导致 1 型糖尿病的自身免疫反应的主要驱动因素。”


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色扫描电子显微照片显示的B和T淋巴细胞与荧光显微镜图像之前看不见的“X淋巴细胞”,这是其他两个免疫细胞的杂交

来源:美国国家过敏和传染病研究所的B和T细胞图像;约翰霍普金斯大学医学院病理学系的X细胞图像

1 型糖尿病以前又称幼年型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病,是一种慢性疾病,是胰腺中产生胰岛素(调节人体血糖水平的激素)

的 β 细胞被破坏所致。虽然大多数专家认为它是一种自身免疫性疾病,即免疫系统将正常、健康的 β 细胞误认为是危害并将其清除,但细胞水平的潜在机制很难确定。

Hamad 及其同事认为他们可能是“第一个吃螃蟹的人”。

“我们发现的‘实体’的独特之处在于它可以同时充当 B 细胞和 T 细胞”,Hamad 说道。“这可能会加剧自身免疫反应,因为一个淋巴细胞同时发挥通常需要两方面协同作用的功能。”

B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞各自具有截然不同的细胞受体,分别是 B 细胞受体(BCR)和 T 细胞受体(TCR),它们共同作用以帮助识别和靶向抗原,以及引发免疫反应的细菌、病毒和其他外来侵入者。通常,当侵入者被称为抗原呈递细胞(APC)的白细胞吞噬时,这种防御即开始。

在此之后,APC 移动到存在未成熟的 B 细胞和 T 细胞的身体部位,例如淋巴结。T 细胞表面 TCR 的形状与呈递的抗原相吻合(类似于将钥匙插入锁中),因此 T 细胞可以黏附,从而触发其成熟为辅助或杀伤 T 细胞。

未成熟的 B 细胞的 BCR 也与所呈递抗原的形状相吻合,辅助 T 细胞随后将其激活,使其成熟为浆细胞或记忆细胞,前者可产生抗体以从体内去除异物;后者可“记住”抗原的生化特性以便对日后的入侵抗原进行更快速的响应。

另一方面,未成熟的 T 细胞与入侵抗原初始接触后被活化为细胞毒性 T 细胞(也称杀伤性 T 细胞),后者会直接攻击入侵抗原。

然而,当 B 细胞和 T 细胞攻击正常细胞时,即发生称为自身免疫反应的“误认身份”情况时,结果可能是毁灭性的。

对于 1 型糖尿病,科学家们一直认为免疫系统会以某种方式混淆敌我,将胰岛素视为靶标。因此,被误导的细胞防御力量对胰腺中分泌胰岛素的 β 细胞发动战争,大大降低可使用的 β 细胞数量并导致出现糖尿病特征性的高血糖水平。

研究人员使用不同的方法来验证 DE 细胞的存在并确定其特征,包括使用病毒修饰 DE 细胞以产生大量的 DE 细胞克隆。他们发现每个克隆都具有 BCR 和 TCR,从而证明该淋巴细胞确实是 B 细胞和 T 细胞的杂交细胞。

或许“X 细胞故事”中最有趣的部分在于,与健康的非糖尿病受试者相比,研究人员在 1 型糖尿病患者的血液中更频繁地发现 DE 淋巴细胞和 x-Id 肽。“这一发现,再加上我们得出的结论,即 x-Id 肽活化 T 细胞来发动对分泌胰岛素细胞的攻击,有力地支持了 DE 细胞与 1 型糖尿病之间的关联。”

计算机模拟显示,新发现的“X淋巴细胞”产生的肽(蓝色)与免疫系统细胞紧密结合。这种蛋白质可能会导致胰腺中健康的胰岛素生成细胞被错误破坏,进而导致1型糖尿病。这种自身免疫反应比结合较弱的实验室工程胰岛素模拟物(RED)强10倍,其自身免疫刺激比正常胰岛素高1000倍。

来源:IBM Thomas J.Watson研究中心

Hamad 表示,接下来,他的团队将更深入地研究这种可能的关联,以进行确认并更广泛地定义。他表示,这样的专业知识有助于开发用于筛查 1 型糖尿病高危人群的方法。

“我们可能迈出了寻找治疗 1 型糖尿病的新策略的第一步”,Hamad 说道。“也许有一天,我们也会发现 DE 细胞参与其他自身免疫性疾病的病理过程,如多发性硬化症和类风湿性关节炎。”


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