II型糖尿病胰岛素治疗

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一、II型糖尿病胰岛素治疗的必要性
II型糖尿病常被人们在观念上误以为是一种较轻的糖尿病，实际上II型糖尿病代谢的异常有可能是较轻的，但如血糖控制不佳，发展成为慢性并发症的可能性是与I型糖尿病一样的。II型糖尿病在饮食、运动和最大剂量的口服降糖药治疗仍不能保持良好的代谢控制时（如空腹血糖＞7.8mmol/L），应考虑开始胰岛素治疗。因血糖的降低将会减少肝和周围组织的胰岛素抵抗，减少高血糖的毒性作用。这可以采用继续口服原剂量口服降糖药，再加上胰岛素治疗，这被称为胰岛素补充治疗或联合治疗。也可采用停止口服降糖药治疗，改用全部胰岛素治疗，这称为胰岛素的替代治疗。
II型糖尿病重要的血糖异常是空腹血糖水平的升高，这主要是由于一夜之间肝内葡萄糖过度产生所造成，如果这一空腹高血糖没有被纠正，餐后的血糖将会更高，并且更难被胰岛B细胞分泌的胰岛素所纠正。在口服降糖药失效的2型糖尿病，为了纠正空腹高血糖，需要有恒定的基础胰岛素的补充，以恢复基础的正常血糖。中效胰岛素有着较长作用时间，以提供每天基础胰岛素的补充。根据空腹血糖水平和病情可在晚餐前或在睡前注射8～16U的中效胰岛素，以睡前注射中效胰岛素为常用。中效胰岛素的药理作用是在睡前（22：00）用药后8h，正好抵消在6：00～9：00逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象），最低的血糖水平常出现在患者醒来时（7：00），易于自我监控血糖，避免出现低血糖。同时原有口服降糖药继续服用，以后每3～4d调整胰岛素剂量，如空腹血糖仍高可增加2～4U胰岛素，直到血糖达到理想水平，因为新调整剂量的胰岛素需要3～4d达到它的“稳定状态”。对II型糖尿病治疗中血糖波动较大时，应考虑其他因素的影响，如饮食、活动、药物治疗、注射技巧的顺应性。
胰岛素补充或联合治疗是在原有口服降糖药基础上加用胰岛素治疗，这样口服降糖药的降糖作用仍得到发挥，降糖不够部分用胰岛素协助补充，两者均发挥作用，但以口服降糖药为主；其次患者内源性胰岛素仍可直接进入肝起作用，又可节省外源性胰岛素用量，同时降低医源性高胰岛素血症，血浆胰岛素升高轻微，也减少了高胰岛素血症的不良反应，如体重增加、心血管并发症等，当然也降低了低血糖的危害性。这种治疗在临床实际应用中也有不少益处，有效性和安全性升高，因只需每天注射1次胰岛素，较常规胰岛素治疗痛苦少，依从性较好；其次仅在睡前或晚餐前使用胰岛素，简单实用，不需住院治疗，更易为患者接受，患者可得到家庭成员的更多帮助；当然因注射剂量少，更容易调整剂量。
4 b$ @7 C" M* N" N7 _: n二、II型糖尿病的联合治疗方案
9 U3 ^; l" w) b8 [9 a联合治疗主要用于II型糖尿病患者，特别是单纯口服降糖药失效时。推荐联合治疗方案如下（表1）。联合治疗的理论基础：利用口服降糖药物刺激内源性胰岛素分泌或改善胰岛素抵抗，控制白天的高血糖，同时睡前皮下注射中效胰岛素或长效胰岛素，控制空腹血糖，达到全天血糖满意控制的目的。国内常用中效胰岛素NPH与口服降糖药联合，很少选用长效胰岛素。中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的6～8h，正好抵消在3：00～8：00逐渐增高的血糖（黎明现象）。由于II型糖尿病患者胰岛B细胞仍有一定功能，能够分泌一定量的胰岛素，而且内源胰岛素的分泌方式更符合生理需要，所以口服降糖物与睡前中效胰岛素联合治疗临床效果好。大量研究表明，对II型糖尿病患者采用联合治疗，其效果至少不比单纯胰岛素治疗差，联合疗法可作为II型糖尿病从单纯口服降糖药到胰岛素替代治疗的过渡方案。
表1 II型糖尿病患者胰岛素联合治疗指南
; i+ f& B& ]- ]  A' l1. 联合治疗的优点
3 X( U3 s: x! Z& _ 联合治疗与单纯胰岛素治疗相比，优点如下。
（1）血糖控制效果更好，低血糖发生少。使用NPH剂量相对偏小，由于睡前注射NPH，6～8h后达峰，此时恰在黎明时分，降低空腹血糖作用最强，同时前半夜很少发生低血糖。
（2）体重上升少。可能由于血浆胰岛素水平升高轻微。单纯胰岛素替代治疗，不可避免地发生增加体重。如果使用胰岛素联合二甲双胍治疗，可以避免体重增加。
' ?0 U- T. F4 s1 f! Q3 ?! n7 \0 y（3）皮下注射1/d，病人依从性好，无需住院。
2. 联合治疗的用药
8 E/ H7 t' d* b% O- `) s( O睡前注射NPH开始剂量为0.2U/kg体重。肥胖者或空腹血糖（FPG）很高时，起步量可酌情增加。中国人睡前NPH平均需要量为15±6.6U，最大剂量36U。肥胖的患者，胰岛素抵抗明显，胰岛素需要量可能多一些。有严重糖尿病并发症，如肝肾功能不全时，不宜采用联合治疗。胰岛素可与磺酰脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制药、非磺脲类促胰岛素分泌药联合使用。由于缺乏大样本临床试验提供证据，何种口服降糖药物与胰岛素联合效果最佳，目前，普遍认为对于口服降糖药物失效的II型糖尿病患者（特别是肥胖者）宜选用二甲双胍与睡前中效胰岛素联合方案。不推荐两种或两种以上口服降糖药加睡前中效胰岛素联合。II型糖尿病患者在口服降糖药物与睡前中效胰岛素联合方案治疗后，如果空腹血糖（FPG）达标，早餐后和午餐后血糖下降明显，但晚餐后血糖仍高时，可在早餐前加用中效胰岛素注射，即改成中效胰岛素两次注射方案。如果患者全天胰岛素需要量较大，如超过35～40U，或者血糖仍控制不满意，则提示患者内源性胰岛素分泌功能较差，可停用磺脲类或其他胰岛素促分泌药，改用胰岛素替代治疗。
三、II型糖尿病的胰岛素替代治疗
0 G/ y1 m& o1 }* y' j) h: J与I型糖尿病患者胰岛素应用相同，II型糖尿病患者胰岛素替代治疗方案也可分为：强化治疗和常规治疗。
1. 常规治疗
常用2/d中效胰岛素（NPH）或预混胰岛素治疗方案。预混胰岛素一般选用30R或50R。早餐前和晚餐前半小时皮下注射。开始剂量为0.4～0.6U/（kg·d），大约日剂量的2/3用在早餐前，1/3用在晚餐前。患者定期监测血糖，根据血糖测定结果，每2～3d增、减胰岛素剂量2～4U。该方案优点是简单，患者依从性好。但此方案胰岛素提供不符合生理要求，如果患者胰岛功能较差，午餐后血糖很难满意控制，且上午10：00～11：00易出现低血糖。部分2型糖尿病患者也可注射NPH或预混胰岛素1/d。与I型糖尿病患者不同，II型糖尿病患者，特别是病程短、肥胖者，胰岛B细胞尚有一定内源性胰岛素分泌功能，因而，常规治疗常常会取得较好效果。
. G* w/ r6 A7 X2. 强化治疗
研究表明，与常规治疗相比，对II型糖尿病患者进行胰岛素强化治疗，可以防止其糖尿病慢性并发症的发生和进展。有研究，将已开始使用胰岛素的2型糖尿病患者110例，随机分为强化治疗组（治疗目标：空腹血糖FPG＜7.8mmol/L，餐后血糖PPG＜11.1mmol/L，HbA1c＜7.0%）和常规治疗组（目标：仅FPG＜7.8mmol/L），随访8年。强化治疗采用3餐前R＋睡前NPH，常规治疗为注射NPH。1～2/d。最终强化治疗组平均FPG、PPG、HbA1c分别为6.8mmol/L，8.6mmol/L，7.2%，而常规治疗组FPG、PPG、HbA1c分别为9.0mmol/L，12.3mmol/L，9.4%。结果显示胰岛素强化治疗能够明显降低2型糖尿病患者微血管并发症的发生和进展（表2）。
表2 II型糖尿病患者胰岛素强化治疗的效果
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( f; z$ ~/ \! f  L强化治疗方案与I型糖尿病患者胰岛素强化治疗方案基本相同（见前述）。一般采用4次胰岛素注射方案，即3餐前注射R和睡前注射NPH。此方案能满意控制3餐后血糖及空腹血糖，剂量易于调整，不容易发生低血糖。对II型糖尿病需胰岛素替代治疗者普遍适用。对老年糖尿病患者也适用。缺点是每日胰岛素注射次数多，患者依从性较差。某些患者因胰岛素极度缺乏，当需全天补充基础胰岛素时，该方案睡前注射NPH常不能覆盖24h，需增加另1次NPH注射（早餐前），以维持全天基础胰岛素的水平。部分II型糖尿病患者也可选用3次或5次胰岛素注射方案。Frische等报道已开始胰岛素强化治疗的、肥胖的II型糖尿病患者，加用二甲双胍可以进一步改善血糖控制，减少胰岛素用量30%。
. x/ t- x/ y# X* D, p" C6 @  ]3. 短期胰岛素强化治疗
6 s2 K0 m4 ~8 U3 a0 w1 J6 n3 u部分II型糖尿病的短期胰岛素强化治疗可消除高血糖的毒性、明显改善胰岛B细胞功能和恢复对口服药物的反应。有下列情况可重新口服药物治疗：感染、手术、妊娠、外伤、心理创伤已消除；一日胰岛素用量减到30U以下；空腹C肽＞0.4nmol/L，餐后＞0.8nmol/L。研究表明，部分新确诊的II型糖尿病患者，短期胰岛素强化治疗可以使糖尿病得到有效控制，而且在停用胰岛素后，又可以保持长期血糖良好控制。发生这种现象的原因，可能与短期胰岛素强化治疗后胰岛B细胞分泌功能恢复有关。

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